Харчове програмування критичного періоду розвитку гіпоталамуса та вікна можливостей
S G Bouret
1 Науково-дослідний інститут Сабана, Програма неврології, Дитяча лікарня Лос-Анджелес, Університет Південної Каліфорнії, Лос-Анджелес, Каліфорнія, США
2 Inserm, Дослідницький центр Жана-П'єра Оберта, U837, лабораторія Нейробеза, Університет Лілль 2, Лілль, Франція
Анотація
Вступ
Програмування розвитку шляхів, пов’язаних з апетитом гіпоталамуса. Програмування розвитку нервових систем гіпоталамуса перинатальним середовищем представляє можливий механізм, за допомогою якого зміни в харчуванні матері та/або постнатального періоду схиляють потомство до ожиріння. Розвиток ARH, який містить підмножину нейронів, присвячених метаболічній регуляції, таких як нейрони, що експресують NPY та AgRP, та нейрони, що містять POMC, представляється надзвичайно чутливим до змін у харчовому середовищі. Структурні дефекти спостерігались у гіпоталамусі тварин, що зазнали змін у харчовому середовищі, таких як зміна кількості клітин, порушення в утворенні аксональних зв’язків та ослаблена чутливість до лептину. Ці ефекти, як видається, певною мірою опосередковані ненормальною секрецією лептину та/або сигналізацією у критичні періоди внутрішньоутробного та/або постнатального розвитку.
Через важливість гіпоталамуса в регуляції харчового та енергетичного балансу, припускають, що порушення розвитку гіпоталамусу протягом перинатального життя можуть призвести до порушення метаболічної функції протягом усього життя (див. Посилання 6, 7, 10, 15, 16, 17 для огляду ). У цьому огляді узагальнено зміни у розвитку та структурі, які спостерігались у гіпоталамусі у відповідь на зміни у ранньому харчовому та гормональному середовищі. Крім того, ми обговорюємо, як зміни різноманітного набору нервових систем гіпоталамуса можуть мати стійкий вплив на регуляцію апетиту та енергетичного балансу.
Критичні періоди для розвитку гіпоталамуса
Часові лінії розвитку гіпоталамуса. Формування функціонального гіпоталамуса відбувається у дві основні фази: визначення кількості клітин, що включає нейрогенез, та формування функціональних ланцюгів, що включає ріст аксонів та формування функціональних синапсів. У гризунів, людей та NHP нейрогенез в основному відбувається на початку та до середини гестації. Значне значення післяродового росту аксона гіпоталамуса у гризунів відрізняється від такого у людей та НГП, де нейронні проекції гіпоталамуса майже повністю розвиваються протягом внутрішньоутробного життя.
Разом ці дані вказують на те, що гіпоталамус гризунів розвивається у двох різних середовищах: внутрішньоутробному середовищі, в якому визначається кількість клітин, та позаутробному середовищі, в якому встановлюється зв'язок нейронів гіпоталамуса. На відміну від них, гіпоталамус людини та NHPs розвивається переважно протягом внутрішньоутробного життя. Ці дані також свідчать про те, що порушення розвитку гіпоталамуса у ці важливі періоди розвитку може призвести до серйозних структурних та функціональних аномалій гіпоталамуса.
Пренатальний вплив
Ожиріння матері/годування з високим вмістом жиру
Здатність ожиріння матері змінювати проліферацію клітин у розвивається гіпоталамусі нещодавно була показана у гризунів. Годування з високим вмістом жиру у щурів збільшує проліферацію гіпоталамусових клітин і призводить до збільшення кількості орексигенних нейронів у PVH та LHA, 38 включаючи галанін, енкефалін, динорфін, меланін-концентруючий гормон та нейрони орексину. Загалом дослідження гризунів показали, що несприятливий вплив обезогенного середовища для матері подібний до кількості клітин гіпоталамусу, коли вони виникають або під час виношування, або під час виношування та лактації. Наприклад, у нащадків матерів із ВЧС, які перехресно виховуються з контрольними матерями під час лактації, спостерігаються подібні зміни кількості орексигенних клітин та результатів метаболізму в порівнянні з щенятами, яких вирощують матері з ВЧС під час вагітності та лактації. 38
Оскільки багато тваринних моделей ожиріння матері пов'язані з гіперглікемією та резистентністю до інсуліну, може бути важко визначити, чи аномалії розвитку цуценят, народжених із ожирінням, спричинені змінами в раціоні маток, чи вони виникають як наслідок материнського діабет. Маніпуляції з рівнем глюкози без змін у дієті можуть бути здійснені експериментально шляхом введення стрептозотоцину, який є токсином бета-клітин підшлункової залози. Використовуючи модель тваринного на стрептозотоцині, ми нещодавно виявили, що у цуценят, які народжуються у нечутливих діабетичних дамб, зменшується щільність дугоподібних орексигенних (AgRP) та анорексигенних (aMSH) волокон, що містять PVH. 46 Ці дані показують, що діабет матері сам по собі також може спричинити довгострокові структурні зміни в гіпоталамусі.