Інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, метформін та дефіцит вітаміну B-12
Джошуа В. Міллер
Департамент харчових наук, Школа екологічних та біологічних наук, Рутгерс, Державний університет Нью-Джерсі, Нью-Брансвік, Нью-Джерсі
Анотація
Вступ
Цей огляд пропонує основи та контекст сучасного розуміння взаємозв’язків ІПП, H2RA та метформіну зі статусом вітаміну B-12, а також практичні міркування щодо клінічної практики та майбутніх напрямків досліджень. Значна частина відсутності консенсусу щодо цього питання пов’язана з незрозумілими та розвиваються визначеннями дефіциту вітаміну B-12, включаючи зв’язок біохімічних або функціональних дефіцитів (на що вказують зміни в біомаркерах крові рівня вітаміну B-12) та клінічного дефіциту (включаючи мегалобластна анемія та неврологічні розлади, такі як периферична нейропатія та когнітивна дисфункція). Відповідно, цей огляд представлений з особливим акцентом на сучасних думках щодо оцінки стану вітаміну B-12 та діагностики дефіциту, які в останні роки перейшли від єдиного вимірювання загальної концентрації вітаміну B-12 у сироватці до вимірювання кількох біомаркерів статусу вітаміну B-12, також відомий як "багаторазове тестування аналіту".
Поточний стан знань
Основи засвоєння та метаболізму вітаміну В-12
Доступні поглиблені огляди всіх аспектів харчування та метаболічних функцій вітаміну B-12 (9, 10). У контексті цього огляду важливі аспекти функції вітаміну B-12 пов'язані зі складною фізіологією його всмоктування в шлунково-кишковому тракті та його роллю кофактора в 2 біохімічних реакціях. Відповідні деталі узагальнено тут.
Перетравлення та абсорбція вітаміну B-12: ефекти ІПП, H2RA та метформіну. ІПП та H2RA інгібують вироблення шлункової кислоти парієтальними клітинами шлунка, що потрібно для перетворення пепсиногену в пепсин. ІПП працюють, блокуючи шлункову H + K + -ATPase, яка відповідає за перекачування іонів H + зсередини парієтальних клітин шлунка в просвіт шлунка, де вони реагують з іонами Cl - утворюючи соляну кислоту. H2RA працюють, пригнічуючи взаємодію гістаміну з рецептором гістаміну H2 пристінкової клітини. Це блокує залежний від цАМФ шлях, який сприяє функції Н + К + -АТФази, зменшуючи тим самим вироблення шлункової кислоти. Нестача шлункової кислоти та пепсину зменшує вивільнення вітаміну B-12 з білків у їжі і тим самим зменшує його доступність для всмоктування в клубовій кишці. Метформін, ймовірно, впливає на абсорбцію вітаміну B-12, впливаючи на Ca 2+, який необхідний для IF-опосередкованого всмоктування вітаміну B-12 через кубуліновий без-амніонний рецептор IF в клубовій кишці. АМН, безмінні; В12, вітамін В-12; H2RA, антагоніст Н2-рецепторів; IF, внутрішній фактор; MRP1, мультирезистентний білок 1; ІПП, інгібітор протонної помпи; R, зв’язувач R слини або гаптокоррин; R-B12, гологаптокорин; ТС, транскобаламін; TC-B12, голотранскобаламін. Адаптовано з посилання 11 з дозволу.
У клітинах вітамін B-12 бере участь у 2 реакціях ( Малюнок 2 ) (9). У формі метилкобаламіну він сприяє перенесенню метильних груп з похідного фолату 5-метилтетрагідрофолату в сірчану амінокислоту гомоцистеїн з утворенням метіоніну в цитозольній реакції, що каталізується ферментом метіонінсинтазою (N5-метилтетрагідрофолат-гомоцистеїн-метилтрансфераза; .1.13). Коли статус вітаміну В-12 недостатній або недостатній, ця реакція гальмується, і гомоцистеїн накопичується. У формі 5΄-дезоксиаденозилкобаламіну він служить кофактором для ферменту мутази метилмалоніл КоА (ЄС 5.4.99.2), який каталізує мітохондріальне перетворення метилмалонілу КоА в сукциніл КоА як проміжний етап окислення ФА з непарними ланцюгами. і катаболізм кетогенних амінокислот. Низький або дефіцитний рівень вітаміну В-12 погіршує цю реакцію, викликаючи накопичення метилмалоніл-КоА та перетворення через побічний шлях реакції з утворенням метилмалонової кислоти.
Функціонує кофактор вітаміну В-12. Вітамін B-12 служить важливим кофактором для 2 біохімічних реакцій. У формі метил-В12 він допомагає у фолатно-залежній конверсії гомоцистеїну в метіонін, що каталізується метіонінсинтазою. У формі аденозил-В12 він сприяє перетворенню метилмалоніл-КоА в сукциніл-КоА як проміжний етап при некислим окисленні ФА та катаболізмі кетогенних амінокислот. При дефіциті вітаміну В-12 гомоцистеїн та метилмалонова кислота (побічний продукт реакції метаболізму метилмалоніл-КоА) накопичуються в клітині та експортуються в кров. Таким чином, підвищення рівня гомоцистеїну та метилмалонової кислоти в плазмі або сироватці є функціональними показниками дефіциту вітаміну В-12. аденозил-В12, 5΄-дезоксиаденозилкобаламін; метил-В12, метилкобаламін; Цикл TCA, цикл трикарбонової кислоти. Відтворено з посилання 9 з дозволу.
Оцінка стану вітаміну В-12 та клінічних проявів дефіциту
ТАБЛИЦЯ 1
Типові контрольні діапазони та граничні значення для біомаркерів крові щодо рівня вітаміну B-12 у дорослих 1
| Загальний вітамін B-12 у сироватці крові | 148–664 пмоль/л (200–900 пг/мл) | Дефіцит: 370 нмоль/л |
| Загальна плазма Hcy | 4–10 мкмоль/л | Підвищений:> 12–15 мкмоль/л |
| cB12 | Недоступний | Адекватність: від –0,5 до 1,5 |
| Низький: від –1,5 до –0,5 | ||
| Можливий дефіцит: від –2,5 до –1,5 | ||
| Ймовірний дефіцит: 1,5 |
Механізми, за допомогою яких ІПП, H2RA та метформін впливають на загальну концентрацію вітаміну B-12 у сироватці крові
ІПП та H2RA - це 2 класи препаратів, які використовуються для лікування станів, пов’язаних із надмірною продукцією шлункової кислоти, включаючи диспепсію, виразкову хворобу шлунка, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, стравохід Баретта та синдром Золлінгера-Елісона. ІПП працюють, блокуючи шлункову H + K + -АТФазу (EC 3.6.3.10), яка відповідає за перекачування іонів H + зсередини парієтальних клітин шлунка в просвіт шлунка, де вони реагують з іонами Cl - утворюючи соляну кислоту (22) ( Фігура 1 ). Поширені приклади препаратів ІПП включають езомепразол, лансопразол та омепразол. H2RA працюють, пригнічуючи взаємодію гістаміну з рецептором гістаміну H2 пристінкової клітини (22) (рис. 1). Це блокує залежний від цАМФ шлях, який сприяє функції Н + К + -АТФази, зменшуючи тим самим вироблення шлункової кислоти. Поширені приклади H2RA включають ранітидин, фамотидин, циметидин та нізатидин.