Ядерний фактор гепатоцитів 4 - огляд тем ScienceDirect

Пов’язані терміни:

  • Білок
  • Гетеродимер
  • Ядерний фактор гепатоцитів 1
  • Ліганд
  • Клітинний ядерний рецептор
  • Конститутивний рецептор андростану
  • Pregnane X Receptor

Завантажити у форматі PDF

огляд ScienceDirect

Про цю сторінку

Вінсент Лоде, Гінріх Гронемайер, у книзі "Факти про ядерні рецептори", 2002

Партнери

HNF4 зв'язується з ДНК як ексклюзивний гомодимер і не утворює гетеродимер ні з RXR, RAR, TR, ні з ER 18. У вирішенні цього питання білок дикого типу існує як гомодимер, і було продемонстровано, що в LBD HNF4 18–20 існує дуже сильний інтерфейс гомодимеризації. Вражає лише те, що DBD HNF4 здатний зв'язуватися з ДНК як гетеродимер з RXR, припускаючи, що сильний інтерфейс гомодимеризації, який існує в LBD, погіршує приховану здатність гетеродимеризації DBD 19. Іншого відомого партнера щодо HNF4 не існує.

Було показано, що класична ізоформа HNF4α, HNF4α1, здатна фізично та функціонально взаємодіяти з коактиваторами GRIP1, SRC1, P300 та CBP за відсутності будь-яких екзогенних лігандів 22, 63. Цікаво, що домен F здатний затуляти AF-2-незалежний сайт зв'язування для GRIP1, що узгоджується з уявленням, що цей домен діє як домен інгібування транскрипції в контексті повнорозмірного білка 23, 65. Відповідно до цього висновку, HNF4α2, ізоформа HNF4α, що містить 10 амінокислотних вставок в середині домену F, скасовує пригнічення зв'язування коактиватора 22. Це дослідження також припускає, що існує фізичний контакт між доменом F та LBD HNF4α. Було показано, що ізольована область AF-1 HNF4 взаємодіє з багатьма компонентами комплексу базальної транскрипції, такими як TAFII31, TAFII80, TFIIH-p62, ADA2 або CBP 67. Значущість цієї взаємодії in vivo ще потрібно встановити. Недавно підтверджено взаємодію HNF4 з CBP, оскільки було показано, що CBP ацетилює HNF4 у залишках лізину послідовності ядерної локалізації 66. Це ацетилювання необхідне для належного утримання ядерного HNF4.

Ендокринологія

3.6.3.1.2.1 HNF4

Гіпоглікемія

Гіперінсулінізм внаслідок мутацій HNF4A (ядерний фактор гепатоцитів 4-альфа)

HNF4A кодує білок HNF4-α, ядерний фактор транскрипції, який пов'язує ДНК (з елементами відповіді HNF4-α та за участю пептидів коактиватора) як гомодимер. HNF4-α є найбільш поширеним печінково-ДНК-зв’язуючим білком, впливаючи на експресію приблизно 40% активно транскрибованих печінкових генів, включаючи HNF1A та інші гени, що беруть участь у глюконеогенезі та печінковому метаболізмі. HNF4-α також експресується в підшлунковій залозі і контролює експресію приблизно 11% генів острівців підшлункової залози. 70

Більшість патогенних мутацій HNF4A викликають моногенний діабет (MODY1). Гетерозиготні мутації втрати функції в HNF4A також були пов'язані з гіперінсулінемічною гіпоглікемією. Більшість із цих мутацій впливають на ДНК-зв'язуючий домен; деякі впливають на ліганд-зв'язуючий домен. 70 В одній з недавніх серій було встановлено, що мутації HNF4A є третіми за поширеністю мутаціями, що спричиняють реагування на діазоксид HI - мутації спостерігались у 11/220 випадків, причому кожен випадок був спричинений різною мутацією. 71 Спадковість, як правило, є аутосомно-домінантною, хоча мутації de novo спостерігались у 4/11 вищезазначених випадків. MODY1 та гіперинсулінемічна гіпоглікемія можуть бути не зовсім не пов’язаними - в одному звіті ~ 14% пацієнтів з MODY1 мали подвійний фенотип, переживаючи транзиторну гіпоглікемію в грудному віці, крім макросомії плода (про яку також повідомляли у більшої частини пацієнтів з мутаціями HNF4A, але без гіпоглікемії 72).

Клінічно у уражених дітей часто виявляється макросомія плода. 72 Інфантильна гіперинсулінемічна гіпоглікемія має низку ступенів тяжкості: від легкої та тимчасової гіпоглікемії, що вимагає короткочасної внутрішньовенної підтримки глюкози, до більш важкої, стійкої гіпоглікемії, що вимагає фармакотерапії протягом декількох років. Випадки HNF4A-HI, як правило, реагують на діазоксид. 69,71 В одному із зареєстрованих випадків також розвинувся гіпофосфатемічний рахіт, нирковий синдром Фанконі та печінковий глікогеноз. 69 мутацій HNF4A можуть мати подвійний фенотиповий прояв - пацієнти, які переживають інфантильну гіпоглікемію, мають ризик розвитку MODY1, форми моногенного діабету, як описано раніше.

Поліфеноли при хронічних хворобах та їх механізми дії

Бенні Квонг Хуат Тан, Кханг Вей Он, у поліфенолах у здоров’ї та захворюваннях людини, 2014

5.1 Спостереження in vitro

У первинних гепатоцитах щурів ресвератрол знижував експресію та активність ГК завдяки взаємодії між FoxO1 та HNF-4 на промоторі ГК. 159 Подібним чином, інше дослідження показало, що ресвератрол посилює експресію глюконеогенних ферментів, таких як PEPCK та G6Pase, компрометуючи передачу сигналів інсуліну та деацетилювання FoxO1. 160 Як і суперечливі ефекти, про які повідомляється in vivo, дослідження in vitro також виявили, що активація SIRT1 ресвератролом помітно пригнічує цитозольну експресію PEPCK у гепатомі HepG2 та гепатоцитах AML12. 161 Досі незрозуміло, як узгодити всі ці різні результати; необхідна подальша робота, щоб визначити, чи задіяний диференційний механізм.

Про перший антиглюконеогенний ефект CGA було повідомлено в 1997 р., Коли було виявлено, що CGA та його синтетичні похідні інгібують транслоказу глюкозо-6-фосфату (G6P), що призводить до гіпотези, що G6Pase є місцем інтерференції для інгібування глюконеогенезу CGA . 168 З тих пір проводились різні експерименти in vivo та in vitro, що включали CGA та глюконеогенез. В мікросомах печінки людини було показано, що CGA та його похідні пригнічують активність G6Pase, а положення залишку кофеїлу важливі для інгібуючого ефекту. 169 Використовуючи мікросоми, виділені з печінки щурів, інше дослідження показало інгібуючий ефект CGA на активність G6Pase. Однак під час експериментів з перфузії печінки не виявлено впливу на вироблення глюкози або катаболізм аланіну при різних концентраціях CGA. 170