Кетонові тіла при епілепсії

Мелані А. МакНеллі

1 Медична школа університету Джона Гопкінса, Балтимор, MD 21205, США

Адам Л. Хартман

2 Неврологічний факультет, Медичний факультет Університету Джона Хопкінса, Балтимор, MD 21205, США

Анотація

Судоми, стійкі до стандартних ліків, залишаються основною клінічною проблемою. Одним із недостатньо використаних варіантів для пацієнтів із стійкими до ліків нападами є дієта з високим вмістом жиру та низьким вмістом вуглеводів. Дієта отримала свою назву, базуючись на спостереженні, що пацієнти, які споживають цю дієту, виробляють кетонові тіла (наприклад, ацетоацетат, β-гідроксибутират та ацетон). Хоча точні механізми дієти невідомі, кетонові тіла припускають, що вони сприяють протисудомному та протиепілептичному ефектам. У цьому огляді обговорюються протисудомні властивості кетонових тіл та кетогенна дієта (включаючи GABAergic та глутаматергічні ефекти). Через важливість метаболізму кетонового тіла на ранніх етапах життя також обговорюється вплив кетонових тіл на розвиток нейронів in vitro. Розуміння того, як кетонові тіла впливають, допоможе оптимізувати їх використання при лікуванні епілепсії та інших неврологічних розладів.

Вступ

Епілепсія є руйнівним і широко розповсюдженим захворюванням, яким страждає близько 1% населення США і принаймні 50 мільйонів людей у всьому світі (Hauser & Kurland 1975, Hirtz et al. 2007, Kobau et al. 2008). Незважаючи на те, що розроблено цілий ряд протиепілептичних препаратів, вони залишаються нездатними контролювати напади приблизно у 30% пацієнтів з епілепсією (Kwan & Brodie 2000). Деякі з цих пацієнтів є кандидатами на хірургічну резекцію аномальної тканини (наприклад, мезіально-скроневий склероз), але можливості обмежені для пацієнтів без таких уражень. Щоб допомогти цим пацієнтам з нехірургічною нерозв'язною епілепсією, в 1920-х роках була розроблена дієта з низьким вмістом вуглеводів і вуглеводами, відома як кетогенна дієта, щоб імітувати корисні ефекти голодування на контроль нападів (Hartman & Vining 2007). Багато клінічних досліджень підтвердили його сприятливу дію, рандомізоване дослідження показало зменшення судом на 75% у дітей на кетогенній дієті протягом трьох місяців (Neal et al. 2008). Однак, хоча досліджено багато можливостей, механізми, за допомогою яких кетогенна дієта надає свої протисудомні ефекти, залишаються невідомими. Розкриття цих механізмів дозволить вдосконалити його клінічне використання, а також визначити нові цілі для подальшого розвитку терапії.

Кетогенна дієта з високим вмістом жирів і низьким вмістом вуглеводів викликає зміну метаболічної активності гепатоцитів. За цих умов цикл Кребса не може використовувати високий рівень ацетил-КоА, що утворюється з жиру. Залишок ацетил-КоА перетворюється в ацетоацетат кетонового тіла. Два додаткові кетонові тіла, ацетон та β-гідроксибутират, отримують з ацетоацетату шляхом спонтанного розкладання та ферментативного перетворення з β-гідроксибутиратдегідрогеназою відповідно. Потім три кетонові тіла вивільняються з гепатоциту, перетинають гематоенцефалічний бар’єр і можуть здійснювати свій вплив на мозок. Абревіатури: CAT, карнітин-ацилкарнітнін транслоказа; ACA, ацетоацетат; BHB, β-гідроксибутират; BBB, гематоенцефалічний бар’єр.

Кетонові тіла: протисудомні властивості

Кетонові тіла: можливі механізми дії

Обговорені раніше дослідження in vivo свідчать про те, що кетонові тіла мають протисудомні властивості. Виник ряд теорій, що пояснюють знижений поріг судом у цих моделях. Глутамат та γ-аміномасляна кислота (ГАМК), відповідно, є основними збудливими та гальмівними нейромедіаторами мозку. Обговорювалось, як кетонові тіла впливають на рівень цих нейромедіаторів та їх рецепторів, їх рецепторну активність та обробку. Також з’являються нові теорії щодо впливу кетонових тіл на потенціал мембран нейронів, збудливість нейронів та активні форми кисню. Тут представлений огляд поточних даних, що оцінюють ці еволюціонуючі гіпотези.