Кількісні локуси ознак глюкози натще у молодих європейців повторюють попередні висновки щодо типу
Анотація
Задовго до досягнення діагностичного рівня діабету для діабету 2 типу, глюкоза натще може бути потужним маркером ризику цієї хвороби. Ми провели загальногеномний пошук глюкози натще як кількісної ознаки у 412 молодих європейських пар сиб, включаючи дітей із ожирінням, з урахуванням статі, віку та ІМТ. Ми виявили більше кількісних локусів ознак, специфічних для глюкози натще і більш значущих, ніж можна було б виявити простим випадком, оціненим за допомогою пермутаційних тестів. Найсильніший зв'язок був у хромосомі 2q (логарифм шансів [LOD] = 3,00) в регіоні, який раніше був пов'язаний з діабетом 2 типу як захворювання. Ми також знайшли сигнали зв'язку глюкози натще з 7q (LOD = 2.03), 8q (1.28), 17p (2.12), 17q (1.4) та 11p (1.33). Ці результати свідчать про те, що кількісна генетика глюкози натще може сприяти пошуку генів діабету 2 типу.
Оскільки накопичення жиру впливає на гомеостаз глюкози, пацієнти з ожирінням мають ризик порушення толерантності до глюкози, порушення рівня глюкози натще і діабету 2 типу. Однак цей ризик широко варіюється у пацієнтів із ожирінням. Хоча майже у всіх підлітків, що страждають ожирінням, спостерігається нормальна глікемія натще (1), у багатьох, але не у всіх, в подальшому зрілому віці розвивається діабет 2 типу (1,2). Навіть незначне підвищення рівня глюкози натще здається сильним довгостроковим провісником діабету 2 типу у молодих людей із ожирінням (3) та у осіб, які не страждають на глюкозу (4). У загальній популяції спадковість глюкози натще коливається від 17 до 51% (5,6). Розуміння генетичної схильності до ожиріння, пов’язаної з гіперглікемією, може бути полегшеним, якщо генетична та фенотипова гетерогенність обмежуються шляхом вивчення відносно однорідних популяцій та якщо надійні фенотипи, що передбачають діабет 2 типу (7), вимірюються в суворо контрольованих клінічних умовах. Для локалізації кількісних локусів ознак (QTL), причетних до мінливості глюкози натще, ми провели класичне мікросателітне сканування у цілому геному у 220 сімей мультиплексів (964 особини та 412 сіб-пар), що мають відносно високу поширеність ожиріння та діабету 2 типу.
Концентрація глюкози в плазмі є однією з найбільш вишукано регульованих метаболічних ознак у людини, і, як відомо, її варіації в більшій мірі залежать від харчових та фізіологічних умов, ніж від індивідуальних розбіжностей. Окрім ризику розвитку ожиріння діабету 2 типу, є кілька причин для того, щоб вибрати кількісну генетику глюкози натще у молодих пацієнтів із ожирінням, які постійно набирають вагу і перебувають у лікарні протягом перших 3-х днів. . По-перше, їхній гомеостаз глюкози можна вивчати в стабільних умовах, включаючи мінімізацію стресового проколу, контрольовану дієту, відсутність останніх змін дієти чи ваги, нормальну фізичну активність та точну тривалість голодування, протокол, спрямований на зменшення співвідношення експериментальної дисперсії до генетична дисперсія глікемії. Вивчення динамічної фази ожиріння має важливе значення для якості фенотипу, оскільки пізніше розвиток ожиріння піддається медичним або дієтичним втручанням та зміні вгодованості, що може змінити природну історію ознаки, а також метаболічні та гормональні дисфункції, спричинені тривалий вплив самого статусу ожиріння та старіння.
Молодість - це період життя, сприятливий для дослідження генетичних факторів, причетних до нормальних змін глікемії, оскільки еволюційний відбір багатьох обмінних процесів, що мають фізіологічне значення, відбувається в молоді роки; Сюди входять енергетичний обмін під час вагітності та лактації, ріст плода, виживання новонароджених, адаптація до епізодичного голодування та забезпечення паливом великої маси людського мозку. Дарвінівські погляди постулюють, що сили відбору для придатності та виживання діють на молодих особин, поки вони не відтворюються. Отже, вивчення окремих варіацій генотипу та фенотипу під час юнацьких матчів до наших цілей дослідження.
Крім того, неповнолітні ожиріння надає нам можливість максимізувати діапазон варіацій глікемії натще у межах окремих груп. Ми вважали, що максимізація дисперсії досліджуваного фенотипу є сприятливою для досліджень генетичних асоціацій. Використовуючи місця народження бабусь і дідусів, ми також обережно підбирали осіб із близькоспоріднених європейських географічних районів, що зводить до мінімуму демографічні коливання в генетичному фоні.
740 дітей або підлітків, включених в аналіз зв'язків, мали вік 13,2 ± 0,2 року та ІМТ 20,5 ± 0,4 кг/м 2. П'ятдесят один відсоток були жінки. Глюкоза натощак демонструвала майже нормальний безперервний розподіл із середнім значенням 4,57 ± 0,62 ммоль/л порівняно з 4,53 ± 0,48 ммоль/л у 283 дітей, які не страждали на народження, з тієї ж популяції. Суттєвої різниці між хлопцями (4,59 ± 0,54 ммоль/л) та дівчатами (4,56 ± 0,68 ммоль/л) не було. Дванадцять дітей із ожирінням мали порушення рівня глюкози натще, рівень глюкози натще - від 6,1 до 6,9 ммоль/л. Глюкоза натще показала широко розповсюджену кореляцію з ІМТ (r = 0,23, P 1), а також ми не повторювали повідомлення про регіони, пов'язані з ІМТ, у дорослих на Кавказі (8–11) та дітей (12–14).