Конвергентні втрати генів висвітлюють метаболічні та фізіологічні зміни у травоїдних і хижих тварин
Відредаговано Кліффордом Дж. Табіном, Гарвардська медична школа, Бостон, Массачусетс, та затверджено 21 грудня 2018 року (отримано на огляд 27 жовтня 2018 року)
Значимість
Ссавці неодноразово пристосовувались до спеціалізованих дієт, включаючи дієти на рослинній основі для травоїдних та дієти на основі м’яса або комах для м’ясоїдних. Окрім споживання дієт з різними харчовими композиціями, облігатні травоїдні та м’ясоїдні тварини відрізняються іншими аспектами, такими як час, витрачений на годування, регулярність виділення соку підшлункової залози, вплив токсичних сполук рослинного походження та різноманітність мікробіомів кишечника. Для кращого розуміння того, як еволюціонували зміни, пов’язані з дієтою, ми провели всі геномні скринінги збіжних втрат генів, які переважно траплялись у травоїдних або м’ясоїдних тварин. Ми виявили неодноразові втрати генів, які беруть участь у перетравленні жирів, виділенні соку підшлункової залози, гомеостазі глюкози, регуляції апетиту, детоксикації та різноманітності мікробіомів кишечника. Наші результати виявляють геномні зміни, пов’язані з дієтичною спеціалізацією, та висвітлюють метаболічні та фізіологічні зміни у рослиноїдних та хижих ссавців.
Анотація
Пристосування до різних джерел їжі призвело до неодноразових спеціалізацій щодо дієти, що є наріжним каменем екології ссавців. Хоча точний дієтичний склад, ймовірно, унікальний для кожного роду, плацентарних ссавців можна широко класифікувати на травоїдних, всеїдних та хижих. Дієтична спеціалізація пов’язана з різноманітними рисами. Для перетравлення рослинної сировини травоїдні тварини часто мають збільшений шлунково-кишковий тракт, що збільшує час утримання їжі та сприяє бродінню спеціалізованими бактеріальними спільнотами в кишечнику (1). Дієтична спеціалізація пов'язана з різницею в рівні та активності кишкових ферментів та транспортерів (2). Рослиноїдна або м’ясоїдна дієта також є основним фактором, який впливає на склад і різноманітність мікробіомів кишечника (3).
Щоб систематично виявляти геномні зміни, пов’язані з облігаторною рослиноїдною або облігаторною м’ясоїдною дієтою, ми провели об’єктивний скринінг конвергентних втрат генів, пов’язаних з такою дієтичною спеціалізацією у 31 плацентарного ссавця. Наш екран виявив низку раніше невідомих втрат генів у травоїдних і хижих тварин, які висвітлюють відмінності, пов’язані зі складом їжі, режимом живлення та мікробіомами кишечника.
Результати
Класифікація ссавців на незалежні лінії рослиноїдних і хижих.
Для виявлення конвергентних втрат генів, пов’язаних із дієтичною спеціалізацією, на рослиноїдних та м’ясоїдних, ми класифікували плацентарних ссавців із секвенированним геномом на 16 облігатних травоїдних та 15 облігатних м’ясоїдних тварин (рис. 1 та набір даних S1). Всеїдні тварини були виключені з аналізу. Обов язкові комахоїдні ссавці були включені до групи м’ясоїдів. Використовуючи досить суворе визначення травоїдної та м’ясоїдної, ми отримали шість незалежних ліній травоїдних та п’ять незалежних ліній хижаків (рис. 1).
Огляд конвергентних втрат генів у рослиноїдних або хижих ссавців. Сувора травоїдна або м’ясоїдна дієта кілька разів еволюціонувала самостійно у ссавців. Шість ліній рослиноїдних і п’ять м’ясоїдних тварин позначені червоним і синім фоном відповідно. Види, виділені жирним шрифтом, були включені на початковий екран загального геному; види темно-сірим шрифтом були вручну перевірені на наявність спільних генно-інактивуючих мутацій. Структури втрат пов’язаних з дієтою генів, які переважно втрачаються або у рослиноїдних, або у хижих тварин, показані червоними хрестиками. Втрати генів, які вже сталися у предка споріднених видів, що випливає із спільних інактивуючих мутацій, позначені червоними рамками. Силуети тварин були завантажені з сайту phylopic.org/ і надані Стівеном Травером, Девідом Орром, Оскаром Санісідро, Яном Вонгом та Майклом Кізі.
Систематичне визначення збіжних генних втрат у рослиноїдних та хижих тварин.
Ми провели систематичний скринінг для генів, що кодують білки, які переважно втрачаються або в незалежних лініях рослиноїдних, або в незалежних лініях хижаків. З цією метою ми використовували дані про втрату генів, створені обчислювальним підходом, який точно виявляє мутації, які інактивують кодуючі білок гени на основі вирівнювання геномів (9, 10). Зокрема, цей підхід перевіряє передчасні стоп-кодони, мутації, що порушують сайт сплайсингу, вставки та делеції зсуву фреймів та видалення цілих екзонів або навіть цілих генів. Усі кроки, які ми виконували для виявлення та підтвердження втрат генів, наведені в додатку SI, рис. S1.
Для надійного виявлення конвергентних втрат генів у рослиноїдних тварин ми вимагали, щоб ген втрачався щонайменше у трьох незалежних лініях рослиноїдних. Крім того, ми вимагали, щоб ген демонстрував інтактну рамку зчитування щонайменше у 80% всіх хижаків. Аналогічний підхід застосовували для виявлення конвергентних втрат генів у хижих тварин. Ці екрани виявили 37 генів, які переважно втрачаються у травоїдних тварин, і 44 гени, які переважно втрачаються у хижаків (набори даних S2 та S3).
Служачи позитивним контролем, наш екран виявив збіжну втрату м’ясоїдними тваринами двох генів смакових рецепторів, TAS1R1 та TAS1R2, та гена маркера кислого смаку, PKD2L1, які раніше були пов’язані із ссавцями з м’ясоїдною дієтою (6, 7). Ми також підтвердили та розширили попередні висновки про те, що UGT1A6, ген, що кодує фермент, що метаболізує ксенобіотики, втрачається у котів, тюленів Ведделла та моржів (11, 12) (Додаток SI, рис. S2 та набір даних S4). Однак UGT1A6 не втрачається в інших незалежних лініях хижаків; отже, воно не відповідало нашому критерію втрати принаймні в трьох незалежних родах. Окрім виявлення кількох відомих втрат генів, більшість з втрат збіжних генів 37 і 44 раніше не були описані.
Визначення збіжних генних втрат, пов’язаних із дієтичною спеціалізацією.
Щоб дослідити, який із 37, пов’язаних з рослиноїдними та 44 м’ясоїдними генами, має функції, пов’язані з дієтою, ми дослідили, чи збагачені ці гени для певних термінів генної онтології (GO). Хоча ми не виявили значних збагачень після виправлення для багаторазового тестування, найвищі рейтингові терміни GO вказують на потенційно пов'язані з дієтою асоціації (набори даних S5 та S6). Що стосується втрат генів, пов’язаних з рослиноїдними тваринами, ці терміни GO включають „екзоцитоз” [SYCN (синколлін), MIA3]. Щодо втрат генів, пов’язаних з м’ясоїдними тваринами, найвищі рейтингові терміни GO включають “позитивну регуляцію поведінки годування” [RXFP4 (пептид сімейства релаксинів/рецептор INSL5 4), INSL5 (інсулін як 5)], “активність рецепторів смаку” (TAS1R1, TAS1R2) та «секреція арахідонової кислоти» (PLA2G2C, PLA2G2A).
Важливо, що не кожен ген, який переважно втрачається як у рослиноїдних, так і у хижих тварин, має очевидну функцію, пов’язану з дієтою. Прикладом цього є PLCZ1, найпопулярніший ген, виявлений на екрані рослиноїдних тварин (набір даних S2), який бере участь в активації ооцитів (13). Тому, щоб оцінити, які з втрачених генів виконують функції, пов’язані з дієтою, ми провели літературний пошук двох наборів 20 найпопулярніших генів. Цей пошук виявив шість генів з функціями, які мають значення для дієтичної спеціалізації: PNLIPRP1 (білок 1, пов’язаний з ліпазою підшлункової залози) та SYCN, які мають різні функції в підшлунковій залозі та переважно втрачаються у травоїдних; та INSL5, RXFP4, NR1I3 (підсімейство ядерних рецепторів 1 групи I, член 3) та NOX1 (NADPH оксидаза 1), які беруть участь у регулюванні споживання їжі, гомеостазі глюкози, детоксикації ксенобіотиків та вродженому імунітеті та переважно втрачаються у хижаків (рис. . 1).