Лікування новою кон’югацією олеїнової кислоти з дигідроксиамфетаміном покращує безалкогольні жири

АНОТАЦІЯ

ВСТУП

Як алкогольна жирова печінка (AFL), так і неалкогольна жирова хвороба печінки (NAFLD) є результатом надмірного накопичення жиру в печінці. У той час як AFL асоціюється з тривалим прийомом та зловживанням алкоголем, розвиток НАЖХП відбувається за відсутності надмірного вживання алкоголю в анамнезі. Тим не менше, як AFL, так і NAFLD можуть прогресувати до більш важких захворювань печінки, включаючи стеатогепатит, фіброз або цироз.

дигідроксиамфетаміном

НАФЛД постійно демонструє різке збільшення поширеності в останні кілька десятиліть у західних країнах, досягнувши 20-40% рівня поширеності та стаючи важливою проблемою охорони здоров'я (Farrell and Larter, 2006). Кілька досліджень повідомляють, що НАЖХП тісно пов'язана з метаболічним синдромом (Bugianesi et al., 2005; Chavez-Tapia et al., 2006) і є фактором ризику, пов'язаного з ожирінням, цукровим діабетом II типу, резистентністю до інсуліну, гіпертонією та гіпертригліцеридемією (Marchesini et al., 2003). Враховуючи, що патогенез НАЖХП ще не з’ясований до кінця, тваринні моделі можуть надати важливе доповнення до кращого розуміння цієї хвороби. В результаті сильної зв'язку між ожирінням та НАЖХП тваринні моделі ожиріння підходять для вивчення курсу та розвитку НАЖХП. Наприклад, цукор Цукер з ожирінням є моделлю генетичного ожиріння, спричиненого спонтанною мутацією рецептора лептину, яка виявляє гіперфагію, гіперінсулінемію, гіпертригліцеридемію та розвиток жирової печінки у зрілому віці.

Незважаючи на те, що не існує фармакологічних методів лікування зворотних наслідків та запобігання НАЖХП, декілька синтетичних та природних молекул похідних жирних кислот, які були визначені як потенційні препарати проти ожиріння, можуть представляти цікавий фармакологічний засіб. Ці ліпідні сполуки діють в основному через два типи рецепторів, пов’язаних з регуляцією апетиту та/або енергетичним гомеостазом, рецептор канабіноїдів типу 1 (CB1) та активований рецептор проліфератора пероксисоми α (PPAR-α).

Численні дослідження свідчать про участь активації CB1 у розвитку жирової печінки, пов’язаної з ожирінням. Наприклад, дослідження з використанням моделі стеатозу in vitro продемонструвало зниження регуляції CB1 (De Gottardi et al., 2010). Інші дослідження в печінці повідомляють, що активація CB1 збільшує експресію ліпогенних генів та інгібує окислення жирних кислот, тоді як попередня обробка антагоністом CB1 запобігає цьому ефекту (Jourdan et al., 2010; Osei-Hyiaman et al., 2005, 2008). Насправді антагоністи CB1 показали гепатопротекторну активність, а лікування римонабантом зворотно впливає і запобігає жировій печінці у пацуків Цукера, що страждають ожирінням (Gary-Bobo et al., 2007), і зменшує жир у печінці у пацієнтів із ожирінням з абдомінальним ожирінням (Despres et al., 2009 ).

ПЕРЕКЛАДНИЙ ВПЛИВ

Клінічне питання

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) - це поширене захворювання, яке спричинене надмірним накопиченням жиру в печінці за відсутності зловживання алкоголем в анамнезі. Незважаючи на те, що це вже давно вважається доброякісним станом, воно може перерости в більш важкий неалкогольний стеатогепатит або цироз. В даний час не існує безпечної та ефективної фармакологічної терапії НАЖХП, і великі зусилля спрямовуються на визначення нових цілей та стратегій для скасування та запобігання НАЖХП. Враховуючи, що НАЖХП є одним із наслідків, пов’язаних із ожирінням, нові препарати проти ожиріння можуть представляти цікавий фармакологічний засіб. Суттєві дані свідчать про те, що блокада рецептора канабіноїдів типу 1 (CB1) та/або активація активованого рецептором проліфератора пероксисоми α (PPAR-α) мають проти ожиріння наслідки, і, отже, можуть представляти реальний підхід для лікування НАЖХП.

Результати

У цьому дослідженні автори показали, що нова кон'югація олеїнової кислоти з похідним амфетаміну (OLHHA) ефективна для лікування НАЖХП. Раніше повідомлялося, що ця сполука має спорідненість як до CB1, так і до PPAR-α, і вона має властивості проти ожиріння. Хронічне введення OLHHA щурам Цукера із ожирінням знижувало накопичення печінкових ліпідів та рівень тригліцеридів у крові. Ці тварини також продемонстрували загальне поліпшення профілю параметрів плазми, пов'язаних з пошкодженням печінки. Цей ефект був пов'язаний з антиапоптотичною активністю та зниженням рівня експресії ферментів, що беруть участь у біосинтезі ліпідів у печінці, тим самим зменшуючи вироблення ліпідів. Крім того, дослідження токсичності показали, що OLHHA - це препарат із безпечним фармакологічним профілем.