Ліпоксини - природний спосіб вирішити запалення
Джаяшрі Чандрасехаран
Лабораторії досліджень раку Х.М.Блі, кафедра мікробіології та імунології, Чиказька медична школа, Медичний та науковий університет Розалінд Франклін, Північний Чикаго, Іллінойс, США
Нілам Шарма-Валія
Лабораторії досліджень раку Х.М.Блай, кафедра мікробіології та імунології, Медична школа Чикаго, Університет медицини та науки Розалінд Франклін, Північний Чикаго, Іллінойс, США
Анотація
Відеореферат
Завантажте відеофайл. (80 млн., Avi)
Вступ
У відповідь на інфекцію, травму та запальні подразники хімічні медіатори вивільняються як регулятори імунної відповіді. Ліпоксини - одна з таких протизапальних молекул, що розсмоктуються, яка секретується імунними клітинами, такими як нейтрофіли та макрофаги.1,2 Ліпоксини були вперше виділені з людських лейкоцитів Серханом та співавт. Вперше описані як нова серія сполук із чотирма кон'юговані подвійні зв’язки.3 Ліпоксини є метаболітом шляху арахідонової кислоти, який був добре вивчений Хамбергом та Самуельссоном.4 Шляхи арахідонової кислоти відіграють важливу роль у запаленні, виробляючи кілька протизапальних молекул.5
Синтез ліпоксину. Три основні ліпоксигенази (LO), такі як 5-LO, 15-LO та 12-LO, беруть участь у синтезі ліпоксину з арахідонової кислоти.
Примітки: На першому шляху синтезу ліпоксину LTA4 діє на 12-LO і перетворюється на ліпоксини. Другий шлях синтезу ліпоксинів включає дію ряду активностей ліпоксигенази (5-LO в нейтрофілах і 15-LO в еритроцитах) на арахідонову кислоту, яка потім перетворюється на 15-HEPTE. Ліпоксини утворюються з 15-HEPTE під дією або 5-LO, або 12-LO. Третій шлях - це утворення епіліпоксину А4 або спричиненого аспірином ліпоксину (ATL) та епіліпоксину В4, покоління якого залежить від аспірину. Жодна заливка не являє собою ферменти, тоді як сіра заповнена - метаболіти або кінцеві продукти.
Скорочення: 15-HPETE, 15-гідроксипероксиеікозатетреєнова кислота; ЦОГ-2, циклооксигеназа-2; FLAP, активуючий 5-ліпоксигеназу білок; LTA4, лейкотрієн A4.
Ліпоксин та епіліпоксин взаємодіють з ALX/FPR2, і ця взаємодія призводить до запуску декількох клітинних подій, що відбуваються протягом секунд або хвилин (рис. 2). Дослідження, проведене на ендотеліальних клітинах пупкової вени людини, показує, що відбувається стимуляція ALX/FPR2 в перинуклеарну область при стимуляції ліпоксином.38 Інтерналізація ALX/FPR2 має вирішальне значення для протизапальної дії ліпоксинів.34
вплив ліпоксинів на цитоплазматичні сигнальні каскади та фактори транскрипції.
Скорочення: AP-1, активатор білка-1; DAG, діацил-гліцерин; EGR1, ген ранньої реакції на ріст 1; ERK, позаклітинна регульована сигналом кіназа; ІЛ-8, інтерлейкін 8; IP3, інозитолтрифосфат; ЯК, кіназа Януса; МЕК, активована мітогеном протеїнкіназа кіназа; МРО, мієлопероксидаза; mTOR, мішень для ссавців рапаміцину; NAB1, зв'язуючий білок 1 NGFIA; NFκB, Ядерний фактор κB; Nrf2, ядерний фактор, як 2; ONOO, аніон пероксонітриту; PI3K, фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат 3-кіназа; PLD, фосфоліпаза D; PPAR, рецептор, що активується проліфератором пероксисоми; SAA, амілоїд A в сироватці крові; TNFα, фактор некрозу пухлини альфа; SOCS, супресори сигналізації цитокінів; PIPP, поліізопренілфосфат.
Інтерналізація ALX/FPR2 при стимуляції ліпоксином відбувається залежно від часу. 33,34 Дослідження Мадерни та співавт. Показує, що в нестимульованих клітинах ALX знаходиться переважно на поверхні клітини. Через 5 хвилин стимуляції ліпоксину ALX можна було виявити як на внутрішньому, так і на зовнішньому листках плазматичної мембрани. Через 15 хвилин ALX виявляється в ендосомі, а згодом - у пізньому відділі ендосома – лізосома. Через 120 хвилин ALX відновлює свою поверхневу експресію.39 Інтерналізація рецептора ALX є критично важливою для фагоцитозу.35 Мадерна та ін. Показали, що на інтерналізацію рецептора впливає обробка інгібітором фосфокінази C. Було виявлено, що фосфо-кіназа С бере участь у інтерналізації рецептора ALX шляхом опосередкованого кавеоліном ендоцитозу, який також включає ліпідні плоти. Ліпоксини індукують фагоцитоз апоптотичних клітин шляхом перебудови актинових ниток. Інтерналізація ALX/FPR2 на ліпідні плоти може безпосередньо сприяти перебудові актину та допомозі у фагоцитозі. 39,40
Роль ліпоксинів у місці запалення
Нейтрофіли відіграють життєво важливу роль у вродженій імунній відповіді на інфекції.41 Своєчасний набір нейтрофілів до місця запалення з подальшим їх очищенням допомагає усунути запалення. 42,43 Ліпоксини допомагають у міграції нейтрофілів до місця запалення, збільшуючи їх цитозольність рівень кальцію (Ca 2+). 44 Збільшення Ca 2+ сприяє складанню елементів цитоскелета, які допомагають нейтрофілам розширювати свої псевдоподи та ініціювати трансендотеліальну міграцію. 45 Нейтрофіли також потрібно очищати від вогнища запалення після дії на конкретний збудник. Баланс у життєвому циклі нейтрофілів є важливим для уникнення пошкодження тканин.46 Затримка апоптозу нейтрофілів є однією з основних причин таких захворювань, як гострий респіраторний синдром47 та рак.48 Ліпоксини також допомагають очистити нейтрофіли від місця зараження та вирішити запалення.
Макрофаги вербуються до місця зараження після нейтрофілів. Макрофаги потрібні для фагоцитизації мертвих клітин та патогенних мікроорганізмів у місці зараження, а збільшення виживання макрофагів полегшує очищення інфекції/запалення.58 Ліпоксини також сприяють усуненню запалення, затримуючи апоптоз макрофагів. Ліпоксини стимулюють швидку активацію фосфатидилінозитол-4, 5-бісфосфат 3-кінази (PI3K)/Akt та позаклітинних регульованих сигналом кінази (ERK)/ядерного фактора типу 2 (Nrf2), які відіграють відповідну роль у інгібуванні апоптозу у макрофагах (рисунок 2) .59
Надмірна адаптивна імунна відповідь може призвести до запалення, пошкодження тканин та аутоімунних захворювань.60 Зниження вироблення антитіл після запалення та зменшення вироблення антитіл проти власних антигенів є життєво важливими для усунення запалення та запобігання аутоімунних захворювань.61 Дослідження Рамона та співавт. Показує, що ліпоксин А4 завдяки своєму рецептору ALX/FPR на поверхні В-клітини зменшує вироблення та проліферацію В-клітинних антитіл пам'яті.62. Крім того, Т-клітинні секретуються цитокіни, такі як фактор некрозу пухлини альфа (TNFα), що сприяє запаленню та захворюванням такі як артрит та запальні захворювання кишечника, можуть інгібуватися ліпоксином.63 Отже, ліпоксини, епіліпоксини та ALX можуть відкрити нові можливості для розробки нових методів лікування, спрямованих на вирішення, які можуть ефективно контролювати запалення.
Показано, що активація опосередкованого ліпоксином ALX інгібує передачу сигналів фосфоліпази D (PLD) та генерацію аніонів супероксиду. Як повідомляється, серед них активність PLD регулюється за допомогою сигналізації поліізопренілфосфату (рис. 2), який виконує функцію перемикача сигналізації "зупинки" для ATL A4.64 PLD каталізує перетворення фосфатидилхоліну у фосфатидат і холін і відіграє ключову роль у клітинному рості, проліферації, метастазуванні, трансформації клітин, ангіогенезі та цілі ссавців сигналізації рапаміцину, везикулярної торгівлі та ендоцитозу. 65 PLD є потенційною мішенню для раціонального розвитку терапевтичних засобів проти раку та захворювань, пов’язаних із запаленням.