Метаболічні агенти, що підсилюють АТФ, можуть поліпшити когнітивне функціонування Огляд доказів для

Лорен Оуен

1 Центр психофармакології людини, Університет Свінберна, Мельбурн, Вікторія 3122, Австралія; Електронна адреса: ua.ude.niws.esiwpuorg@newol

можуть

Сандра І. Сунрам-Леа

2 кафедра психології, Університет коледжу Фільда, Ланкастер, Ланкастер LA1 4YW, Англія, Великобританія

Анотація

1. Енергетичний метаболізм та порушення

2. Метаболічні агенти

2.1. Глюкоза та кисень

Усі живі клітини зберігають корисну енергію в сполуці АТФ. Глюкоза є одним із найпоширеніших цукрів у нашому раціоні, що становить 80% кінцевих продуктів перетравлення вуглеводів. Попри те, що він становить лише 2% від загальної маси тіла, на мозок припадає 20–30% загального базального обміну [11], приблизно 120 г глюкози окислюється мозку щодня [12]. Глюкоза або розщеплюється для забезпечення утворення АТФ (гліколіз), або зберігається у вигляді довгих полімерів молекул глюкози, наприклад, глікогену (глікогенез). Під час аеробного (у присутності кисню) клітинного дихання процес гліколізу дає піруват. Потім піруват трансформується в ацетильну групу під час реакції переходу. Ацетильна група використовується в циклі Кребса (цикл Кребса або цикл трикарбонової кислоти), а фаза закінчується вивільненням АТФ в електронно-транспортному ланцюзі в мітохондріях. Анаеробне (за відсутності кисню) дихання/бродіння в м’язових клітинах людини - це ферментативне перетворення пірувату в лактат за допомогою лактатдегідрогенази (ЛДГ), яке виробляє АТФ у шляху Ембдена Мейєрхофа [13].

Поза дитинства, і в нормальних умовах, потреби мозку в енергії задовольняються майже виключно розпадом глюкози. У часи гіпоглікемії інші тканини перестануть використовувати глюкозу разом, щоб збільшити доступність глюкози до мозку [14]. Порівняно з іншими органами тіла, мозок особливо вразливий до невеликих і тимчасових змін у своєму енергозабезпеченні. Перерване розродження за лічені секунди призводить до втрати свідомості і за лічені хвилини може призвести до непоправної шкоди мозку. Таким чином, концентрація глюкози в плазмі крові жорстко регулюється, щоб залишатися в межах норми від 60 до 90 мг/100 мл для людини. Коли глюкоза в крові падає нижче 40 мг/100 мл (гіпоглікемічний стан) у людей, це може спричинити дискомфорт, сплутаність свідомості, кому, судоми або навіть смерть [15].

За словами Лав та Вебба [20], мозок використовує приблизно двадцять відсотків крові в організмі і потребує двадцяти п’яти відсотків постачання кисню в організмі для оптимальної роботи. Асоційовані вимірювання рівня кисню та глюкози в крові, яку відбирають при введенні та виході з мозку у людей, показують, що майже весь кисень, що використовується мозку, може бути врахований окислювальним метаболізмом глюкози [21]. Хоча ємність зберігання глюкози в головному мозку дуже обмежена, ємність для зберігання кисню в мозку не існує, тому церебральна гіпоксія (зменшення постачання мозку киснем) або аноксія (повна відсутність кисню в мозку) призводить до майже миттєвих наслідків на роботу мозку. Оскільки мозок явно сприйнятливий до невеликих змін у енергозабезпеченні, функції мозку сильно залежать від наявності та метаболізму глюкози та кисню.

2.1.1. Глюкоза та когнітивна функція

Роль глюкози в модуляції когнітивних процесів добре встановлена. Сприятливі ефекти введення глюкози спостерігались у різних груп населення з використанням різних експериментальних парадигм. Наприклад, попередні дослідження продемонстрували, що введення глюкози може покращити навчання та пам'ять у здорових молодих та літніх тварин та людей (див., Наприклад, [22,23,24,25,26,27,28]) і може поліпшити кілька когнітивних функцій у суб'єкти з важкими когнітивними патологіями, включаючи осіб з хворобою Альцгеймера [29,30] та синдромом Дауна [31]. Полегшення когнітивної діяльності, спричинене підвищенням рівня глюкози в плазмі крові, також повідомляється у пацієнтів із шизофренією [32,33]. Крім того, порушення певних когнітивних навичок визнано можливим ускладненням тривалого неінсулінового та інсулінозалежного цукрового діабету, і існують докази того, що вдосконалений глікемічний контроль може покращити ефективність у селективних сферах пізнання у цих груп населення [34,35] . Хоча переваги в когнітивній діяльності були знайдені в цілому ряді когнітивних завдань, збіжність даних між групами та методологіями свідчить про те, що глюкоза має найбільш виражений вплив на ефективність пам'яті [19].

2.1.2. Кисень і когнітивна функція

Аналогічно висновкам, що дефіцит регуляції та використання глюкози через вік може сприяти погіршенню пам’яті у людей похилого віку; віковий спад когнітивних функцій також пояснюється порушенням доставки кисню через судинну систему головного мозку [52,53]. З віком коркове кровопостачання зменшується до 30% [54,55], а додаткове зменшення регіонального та загального кровотоку може спостерігатися у пацієнтів із порушеннями пам’яті [56,57]. Ранні дослідження Едвардса та Харта, що вивчали ефекти гіпербаричних добавок кисню, продемонстрували покращення когнітивних функцій (короткочасна пам’ять та організація зору) у амбулаторних пацієнтів похилого віку порівняно з вихідними показниками. Однак це дослідження не вдалося порівняти з контрольною групою [58]. Це дослідження показало значне покращення середніх коефіцієнтів інтелекту Векслера у літніх учасників, яким проводили 15 щоденних 2-годинних сеансів гіпербаричної оксигенації. Однак інші дослідження не показали жодної зміни вікових когнітивних порушень після нормобаричного або гіпобаричного лікування киснем [59].

Відповідь на дозу при введенні кисню за результатами роботи, судячи з усього, перевертає U-подібну функцію, яка також спостерігається для опису взаємозв'язку між рівнем збудження та ефективністю виконання певних завдань [67], причому найбільш ефективні дози становлять одну та три хвилини для негайного та відкладене згадування слів, і 30 с для тестів уваги, а постійне дихання киснем довше 10 хв призводить до зниження працездатності [61]. Таким чином, вікно для когнітивного поліпшення за допомогою введення кисню виявляється досить коротким, і дослідження показують, що введення кисню збільшує рівень кисню в крові лише на 4–5 хв [61]. Підводячи підсумок, ці висновки вказують на те, що незначне збільшення доступності метаболічного субстрату кисню може поліпшити когнітивні функції.

2.2. Піруват

Смерть нейрональних клітин внаслідок гіпоглікемії та гіпоксії є результатом низки подій, спричинених зниженою енергетичною доступністю, і нормалізація рівня глюкози та кисню в крові не обов'язково блокує або повертає цей процес загибелі клітин після її початку. У часи низької доступності глюкози та кисню мозок використовує інші, менш ефективні джерела енергії, які можна виробляти аеробно. Піруват - кінцевий продукт гліколізу, який перетворюється в ацетил КоА, який надходить у цикл Кребса, коли є достатня кількість кисню. Коли кисню недостатньо, піруват розщеплюється анаеробно, утворюючи лактат у людей і тварин. Лактат нещодавно розглядався як центральний нейропротекторний засіб [68]. Гематоенцефалічний бар’єр зазвичай транспортує піруват із швидкістю набагато повільнішою, ніж глюкоза, але попередні роботи свідчать про те, що значне надходження пірувату до мозку може бути досягнуто шляхом підвищення концентрації пірувату в плазмі [69].