Метаболізм пухлини, кетогенна дієта та новітні підходи до β-гідроксибутирату до ад’ювантної пухлини мозку
Ерік С. Вульф
1 Нейроонкологічне дослідження, Центр досліджень пухлини мозку Барроу, Неврологічний інститут Барроу, лікарня та медичний центр Святого Йосипа, Фенікс, Арізона, США
2 Школа наук про життя, Університет штату Арізона, Темпе, Арізона, США
Нелофер Сайєд
3 Молекулярна нейроонкологічна лабораторія Джона Фулчера, Відділ наук про мозок, Імперський коледж Лондона, Лондон, Великобританія
Адрієнн К. Шек
1 Нейроонкологічне дослідження, Центр досліджень пухлини мозку Барроу, Неврологічний інститут Барроу, лікарня та медичний центр Св. Йосифа, Фенікс, Арізона, США
2 Школа наук про життя, Університет штату Арізона, Темпе, Арізона, США
Анотація
Злоякісні пухлини головного мозку руйнуючі, незважаючи на такі агресивні методи лікування, як хірургічна резекція, хіміотерапія та променева терапія. Середня тривалість життя пацієнтів із вперше діагностованою гліобластомою становить приблизно
Вступ
Злоякісна гліома людини є рівномірно смертельним захворюванням, що частково обумовлено обмеженнями доступних в даний час способів лікування, які включають хірургічне втручання, хіміотерапію та променеву терапію. Середня виживаність пацієнтів з мультиформою гліобластоми (ГБМ) становить 1,5 року, а пухлини центральної нервової системи є найпоширенішою солідною пухлиною серед дитячого населення. Тому надзвичайно важливо розробляти нові терапевтичні стратегії для хворих на рак мозку, особливо ті, які можуть підвищити ефективність сучасних варіантів лікування, не пошкоджуючи нормальну мозкову тканину. Досягнення нашого розуміння біології цих пухлин призвели до збільшення кількості цілеспрямованих методів лікування в доклінічних та клінічних випробуваннях (Roesler et al., 2010; Nicholas et al., 2011; Niyazi et al., 2011). Хоча ці терапії можуть виявитися дещо ефективними, неоднорідність цієї пухлини часто перешкоджає виявленню цілеспрямованих молекул на всіх клітинах пухлини, зменшуючи тим самим ефективність цих методів лікування. На відміну від цього, одна ознака, якою поділяються практично всі пухлинні клітини, - це змінений метаболізм.
Метаболізм пухлини
Ілюстрація взаємозв’язків між метаболізмом пухлини з Ханаханом та ознаками раку Вайнберга (Lewis and Abdel-Haleem, 2013).
Термін "метаболічне ремоделювання" використовували для опису метаболічних змін, які можуть відбуватися в ракових клітинах (Obre and Rossignol, 2015), і, як відомо, пов'язані з онкогеном шляхи перетинаються і змінюють метаболічні шляхи. Наприклад, протеїн-супресор пухлини p53, який відіграє ключову роль у клітинних реакціях на гіпоксію, пошкодження ДНК та активацію онкогену, тепер відомий як регулятор гліколізу та сприяє підтримці цілісності мітохондрій (Olovnikov et al., 2009; Madan et al., 2011; Пузіо-Кутер, 2011; Кім і Кім, 2013; Юрларо та ін., 2014; Баррон та ін., 2016). Інший важливий зв’язок між метаболізмом та ростом пухлини - це регуляція c-MYC. Надмірна експресія c-MYC виникає при широкому спектрі видів раку, включаючи гліоми. c-MYC є багатофункціональним фактором транскрипції, і перелік його цільових генів включає ті, що беруть участь як у проліферації клітин, так і в клітинному метаболізмі (Miller et al., 2012; Zwaans and Lombard, 2014; Altman et al., 2015; Hsieh et al., 2015; Stine et al., 2015). На додаток до стимулювання гліколізу, було встановлено, що c-MYC активує глутаміноліз та синтез ліпідів з цитрату (Obre та Rossignol, 2015).
З появою молекулярних аналізів дослідження шляхів фактору росту, здавалося, затьмарили вплив метаболізму на ріст раку. Надмірна активація сигнального шляху PI3K/AKT, що реагує на стрес, є типовою для багатьох видів раку і часто через активацію сигнальних шляхів фактора росту, що беруть участь у зростанні гліоми, таких як фактор росту, отриманий з тромбоцитів, епідермальний фактор росту та фактор росту інсуліну. Зараз ми знаємо, що ці шляхи фактора росту переплітаються з метаболічними сигнальними шляхами (Iurlaro et al., 2014; Martini et al., 2014; Courtnay et al., 2015; Dibble and Cantley, 2015; Roberts and Miyamoto, 2015). Сигналізація PI3K/AKT була тісно пов’язана з метаболізмом і в умовах низького рівня глюкози призводить до швидкої загибелі пухлинних клітин (Robey and Hay, 2009; Yang et al., 2009; Marie and Shinjo, 2011).
Кетогенна дієта: огляд та доклінічні дані
Застосування метаболічних змін для терапії пухлин головного мозку відстоюється Сейфридом та співавт. (2011). Вони використовували моделі VM (Shelton et al., 2010) та CT-2A (Marsh et al., 2008) на пухлинних моделях мишей, щоб показати, що KD, особливо якщо вводиться в обмежених кількостях, збільшує виживання. D’Agostino та його колеги додали гіпербаричні добавки кисню та кетонів, щоб продемонструвати знижений ріст пухлинних клітин та метастатичне поширення в моделі метастатичної пухлини VM (Poff et al., 2014, 2015). Ми використали сингенну внутрішньочерепну модель GL261-luc/albino C57/Bl6, щоб продемонструвати, що CR не є необхідним для протипухлинних ефектів KD (Stafford et al., 2010), особливо коли 4: 1 жир: вуглевод плюс білок використовується рецептура (Scheck et al., 2012; Woolf et al., 2015; Lussier et al., 2016). Нещодавно Martuscello et al. (2016) продемонстрували пригнічення росту стовбурових клітин гліоми in vitro та in vivo за допомогою додаткової дієти з низьким вмістом вуглеводів з високим вмістом жиру.
KD у поєднанні зі стандартною терапією
Хоча дані свідчать про те, що KD забезпечує протипухлинні переваги самостійно, можливо, найбільш ефективним є використання KD у поєднанні зі стандартними методами лікування раку, такими як променева та хіміотерапія (Allen et al., 2014). KD значно покращив виживання на мишачій моделі злоякісної гліоми в поєднанні з темозоломідом (TMZ) порівняно з будь-яким лікуванням окремо (Рисунок (Рис. 2; 2; Scheck та ін., 2011). Використання біолюмінесцентної, сингенної внутрішньочерепної моделі злоякісної гліоми, було показано, що КД значно посилює протипухлинний ефект променевої терапії.Насправді у 9 з 11 тварин, які перебувають на КД і лікуються радіацією, була повна і стійка ремісія їх імплантованих пухлин, навіть після переходу на стандартна дієта для гризунів (рис. (рис. 2; 2; Abdelwahab та ін., 2012). Аллен та ін. (2013) повідомили про подібні результати, коли КД поєднується з опроміненням та хіміотерапією в моделі ксенотрансплантата раку легенів. Тобто вони виявили зниження швидкості росту пухлини та збільшення виживання. CR і короткочасне голодування також виявляють синергізм з променевою та іншими протираковими препаратами як в доклінічних, так і в клінічних дослідженнях (Raffaghello et al., 2008, 2010; Lee та ін., 2010, 2012; Сафді та ін., 2012; Champ et al., 2013, 2014; Салех та ін., 2013; Клемент і Чемпіон, 2014).
Ділянка виживання Каплана-Мейєра тваринам, імплантованим внутрішньочерепно з злоякісними клітинами гліоми GL261-luc2 та (A) підтримується на KetoCal ® [KC, жир 4: 1: вуглеводи плюс білки, кетогенна дієта (KD)] проти стандартної дієти (SD); (B) оброблені 2x4Gy випромінюванням проти KC плюс випромінювання, і (C) обробляли 50 мг/кг темозоломіду (TMZ) проти KC плюс TMZ. Тварини на KC виживали значно довше, коли їх лікували лише KC, коли KC поєднували з радіацією та коли KC поєднували з TMZ (Scheck et al., 2011; Abdelwahab et al., 2012).
Ефективність променевої терапії зумовлена низкою факторів, включаючи відносну шкоду, завдану пухлинним клітинам, порівняно з нормальною тканиною та здатністю нормальних клітин та пухлинних клітин відновлювати пошкодження (Klement and Champ, 2014; Santivasi та Xia, 2014). KD або CR можуть модулювати здатність пухлини та нормальних клітин відновлювати пошкодження, спричинені радіацією (Klement and Champ, 2014). Дослідження показали, що CR може посилити відновлення ДНК у нормальних клітинах (Heydari et al., 2007); однак, це може бути не так у пухлинних клітинах, і диференціальна реакція пухлинних клітин та нормальних клітин на генотоксичний стрес може бути опосередкована зниженим інсуліноподібним фактором росту 1 (IGF1) та глюкозою в клітинах пухлини. Ми та інші показали, що фактор росту інсуліну знижений у тварин, які перебувають на КД (Freedland et al., 2008; Mavropoulos et al., 2009; Scheck et al., 2012; Klement and Champ, 2014).