Межі адипонектину обмежують IFN-γ та IL-17, що продукують CD4 Т-клітини при ожирінні шляхом стримування клітин

Поживна імунологія

Редаговано
Вільсон Савіно

Фонд Освальдо Крус (Fiocruz), Бразилія

Переглянуто
Зіджіян Чжан

Медичний коледж Бейлора, США

Чжунхай Янь

Колумбійський університет, США

Приналежності редактора та рецензентів є останніми, наданими в їхніх дослідницьких профілях Loop, і вони не можуть відображати їх ситуацію на момент огляду.

ifn-γ

  • Завантажити статтю
    • Завантажте PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Додаткові
      Матеріал
  • Експортне посилання
    • EndNote
    • Довідковий менеджер
    • Простий текстовий файл
    • BibTex
ПОДІЛИТИСЯ НА

СТАТТЯ Оригінального дослідження

  • 1 Інститут медичної мікробіології, імунології та паразитології, Університетська лікарня Бонн, Бонн, Німеччина
  • 2 відділення з імунопатології, Інститут клінічної хімії та клінічної фармакології, Університетська лікарня Бонн, Бонн, Німеччина
  • 3 Німецький центр з вивчення інфекцій (DZIF), партнерський сайт Бонн-Кельн, Бонн, Німеччина

Графічний реферат. Адипонектин пом'якшує запалення Т-клітин CD4, стримуючи гліколіз. Підвищений рівень адипонектину під час нормальної дієти чау обмежує гліколіз клітин Th1 і Th17, що зменшує секрецію IFN-γ та IL-17 та призводить до поліпшення чутливості до інсуліну. У дієтичних мишей з високим вмістом жиру гіперглікемія із супутнім зниженням адипонектину збільшує гліколіз Т-клітин, що призводить до збільшення продукції IFN-γ та IL-17 та резистентності до інсуліну. Введення філаріальних екстрактів та, як передбачається, філяріальна інфекція підвищують рівень адипонектину, зменшують продукцію IFN-γ та IL-17 Т-клітинами та покращують чутливість до інсуліну.

Вступ

З урахуванням того, що у 2013 р. У всьому світі повідомили про 2 мільярди людей із надмірною вагою або ожирінням, рівень ожиріння зростає тривожною швидкістю (1). Зростає кількість доказів, що пов'язують вроджені імунні клітини загалом та макрофаги, зокрема, із запаленням та резистентністю до інсуліну (2). Під час ожиріння макрофаги інфільтрують розширювальну жирову тканину і переходять із переважного протизапального фенотипу М2 на прозапальний фенотип М1 (3, 4). Недавні звіти визначають Т-клітини як ключових гравців адаптивної імунної системи в організації запальних ефектів макрофагів і тим самим сприяють резистентності до інсуліну (5, 6).

Під час ожиріння збільшена кількість Т-клітин пам'яті відбувається в жировій тканині (7), а виснаження Т-клітин в цілому або особливо з жирової тканини зменшує запалення жирової тканини у ожирілих мишей та покращує резистентність до інсуліну (7, 8 ). На додаток до звичайних антигенпрезентаційних клітин, таких як макрофаги, дендритні клітини та В-клітини, неімунні клітини, такі як адипоцити, експресують молекули, що представляють антиген, і разом з адипоцитокінами потенційно регулюють активацію Т-клітин у жировій тканині (9, 10). Однак немає чіткого розуміння того, як модулюються імунні відповіді Т-клітин під час ожиріння і як звичайні та нетрадиційні антиген-презентуючі клітини модулюють запалення Т-клітин.

Розчинні фактори, що секретуються адипоцитами, такі як ліпіди та адипоцитокіни, включаючи лептин або адипонектин, та їхні подальші сигнальні події можуть модулювати Т-клітини (10, 11). Ще одна грань опосередкованої адипоцитокінами регуляції функції Т-клітин - це їх вплив на харчові потреби цих клітин, які, в свою чергу, жорстко контролюють їх метаболічну функцію. Функція ефекторних Т-клітин підживлюється глюкозою за рахунок аеробного гліколізу, який стає все більш доступним при резистентності до інсуліну (12). Нещодавно було показано, що лептин є вирішальним фактором для підтримки метаболічних ефектів активованих Т-клітин (13), а індукована натще гіполептинемія зменшує продукцію IFN-γ та IL-17 та експресію ключового гліколітичного ферменту в клітинах Th17 протягом експериментальний аутоімунний енцефаломієліт (14). Хоча було показано, що адипонектин регулює активність Т-клітин, модулюючи функції дендритних клітин (10), поки не ясно, чи адипонектин безпосередньо регулює активність Т-клітин.

У недалекому минулому гігієнічна гіпотеза була розширена з алергічних на метаболічні захворювання, такі як ожиріння та діабет (15), оскільки кілька досліджень на людях показали зворотний зв'язок між гельмінтозною інфекцією та діабетом (16, 17). Подібним чином, експериментальні дослідження на тваринах довели, що зараження гельмінтами або продукти, що походять від гельмінтів, покращують метаболічні розлади ожиріння (18, 19). Більшість досліджень показали, що гельмінтна інфекція або продукти, що походять від гельмінтів, перекошують імунне середовище жирової тканини в бік імунорегуляторного фенотипу з розширенням макрофагів М2, еозинофілів, регуляторних Т-клітин та вроджених лімфоцитів 2 типу (ILC2), які можуть полегшити жирову клітковину запалення тканин (15, 20). Ми повідомляли про зараження гризучою нитчатою нематодою Litomosoides sigmodontis або введення сирої сировини L. sigmodontis екстракт глистів для дорослих (LsAg) покращує толерантність до глюкози у мишей із ожирінням (19). У цьому дослідженні ми демонструємо, що лікування LsAg модулює активацію CD4 + Т-клітин під час ожиріння за допомогою механізму, опосередкованого адипонектином, і наводимо докази ролі потенційного інсуліну, сенсибілізуючого адипокін-адипонектин у регуляції функції Т-клітин, стримуючи гліколіз Th1 і Th17 під час високого вмісту жиру. дієта (HFD).

Матеріали і методи

Заява про етику

Умови утримання тварин та процедури, використані у цій роботі, виконувались відповідно до керівних принципів Європейського Союзу щодо добробуту тварин. Всі протоколи були схвалені Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz, Кельн, Німеччина (84-02.04.2016.A331).

Всіх мишей утримували у вентильованих клітинах з 12-годинним циклом день/ніч, їжу та воду ad libitum. Експерименти проводили на самцях мишей C57BL/6J, придбаних у лабораторії Janvier (Le Genest-St.-Isle, Франція). Мишей утримували в приміщеннях для тварин в університетській лікарні Бонн і годували або нормальною дієтою чау (NCD) (15% жиру), або HFD (інформація про калорії: 60% кілокалорій жиру; 20% вуглеводів і 20% білка; Дієти досліджень, Inc., Brogaarden, Данія). Шість тижневих мишей-самців годували HFD протягом 12-16 тижнів, а контрольні миші отримували НИЗ.

Тест на толерантність до глюкози та інсуліну

Після 6 год голодування проводили тест на толерантність до глюкози (ГТТ). Мишам внутрішньочеревно (внутрішньовенно) вводили 1 г глюкози/кг маси тіла. Рівні глюкози в крові вимірювали в крові хвостової вени через 0, 30, 60 та 120 хв після введення глюкози за допомогою глюкометра крові (AccuCheck Advantage; Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Німеччина). Тест на толерантність до інсуліну (ІТТ) проводили через 4 год після голодування. Одна одиниця інсуліну/кг маси людського інсуліну (Sanofi-Aventis, Франкфурт, Німеччина) становила i.p. вводили і рівень глюкози в крові вимірювали через 0, 30, 60 та 120 хв після введення інсуліну. Площа під кривою (AUC) була отримана шляхом обчислення площі між віссю х та заданою кривою за допомогою програмного забезпечення GraphPad Prism (версія 5.03; Програмне забезпечення GraphPad, Сан-Дієго, Каліфорнія, США).

Фракція судин строми та виділення спленоцитів

Через дванадцять-шістнадцять тижнів після HFD у контрольної групи брали кров і годували мишей HFD, проколюючи ланцетами вену на обличчі (Goldenrod, Braintree Scientific, Braintree MA, USA). Кров безпосередньо переносили в пробірки ЕДТА. Кров центрифугували при кімнатній температурі, а плазму зберігали до -80 ° C до використання.