Межі BCAA Катаболічний дефект змінює метаболізм глюкози у фізіології худих мишей

Інтегративна фізіологія

Ця стаття є частиною Теми дослідження

Досягнення в метаболічних механізмах старіння та пов’язаних із цим захворюваннях Переглянути всі 11 статей

Редаговано
КАТІЯ АКВІЛАНО

Римський університет Тор Вергата, Італія

Переглянуто
Еверардо М. Карнейро

Кампінаський державний університет, Бразилія

Марсія К. Латорка

Федеральний університет імені Мату-Гросу, Бразилія

Приналежності редактора та рецензентів є останніми, наданими в їхніх дослідницьких профілях Loop, і вони не можуть відображати їх ситуацію на момент огляду.

дефект

  • Завантажити статтю
    • Завантажте PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Додаткові
      Матеріал
  • Експортне посилання
    • EndNote
    • Довідковий менеджер
    • Простий текстовий файл
    • BibTex
ПОДІЛИТИСЯ НА

СТАТТЯ Оригінального дослідження

  • 1 кафедра патофізіології, Міжнародний медичний інститут Хунцяо, лікарня Тунгрен, ключова лабораторія диференціації клітин та апоптозу Міністерства освіти Китаю, Шанхайська медична школа Університету Цзяо Тун, Шанхай, Китай
  • 2 Кафедра кардіології, Пекінська лікарня, Четвертий військово-медичний університет, Сіань, Китай
  • 3 Школа медицини, Шанхайський університет Цзяо Тонг, Шанхай, Китай
  • 4 кафедри анестезіології, медицини та фізіології, Медичний факультет Девіда Геффена при Університеті Каліфорнії, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Каліфорнія, США

Вступ

За останні кілька років інсулінорезистентність та діабет були пов'язані з порушеним гомеостазом амінокислот з розгалуженими ланцюгами (BCAA) у ожирілих тварин та людей (Lynch and Adams, 2014). BCAA, включаючи лейцин, ізолейцин та валін, є незамінними амінокислотами. Ряд спостережних досліджень показав, що підвищений рівень циркулюючих BCAA пов'язаний із цукровим діабетом 2 типу (T2DM) та резистентністю до інсуліну у людей та деяких моделей гризунів (Shaham et al., 2008; Huffman et al., 2009; Tai et al., 2010; Xu et al., 2013; Lynch and Adams, 2014; Lian et al., 2015). Довгі та перспективні дослідження в різних когортах показали, що підвищення рівня BCAA в крові є прогностичним для патогенезу діабету, а зміна рівня BCAA у плазмі є прогностичним для результатів втручання при цукровому діабеті (Wang et al., 2011; Melnik, 2012; Wang-Sattler et al. ., 2012; Floegel et al., 2013; Lu et al., 2013; McCormack et al., 2013). Нижчий рівень BCAA асоціюється з поліпшенням інсулінорезистентності після інтервенційних процедур (Laferrere et al., 2011; Wang et al., 2011; Shah et al., 2012). Чітка асоціація призвела до припущень про потенційну причинну роль порушеного гомеостазу BCAA в T2DM (Lynch and Adams, 2014).

Гомеостаз амінокислот з розгалуженими ланцюгами визначається значною мірою їх катаболічною активністю в тканинах. Перші два етапи катаболізму BCAA поділяють усі три BCAA. Початкова стадія дезамінування для отримання кетокислот з розгалуженим ланцюгом (BCKA) каталізується трансаміназами BCAA (BCAT), після чого відбувається окисне декарбоксилювання з утворенням складних ефірів CoA, реакція, що каталізується комплексом BCKA дегідрогенази (BCKD). Комплекс BCKD є ферментом, що обмежує швидкість катаболізму BCAA, і жорстко регулюється інгібуючим фосфорилюванням BCKDK та активує дефосфорилювання мітохондріальною фосфатазою 2C (PP2Cm). Втрата PP2Cm в генетичній моделі частково погіршує катаболізм BCAA, що призводить до вищих концентрацій BCAA та BCKA у плазмі крові (Lu et al., 2009). Подібним чином у ожирілих тварин і людей катаболічні гени BCAA регулюються вниз, а катаболізм BCAA є помірно дефектним, сприяючи підвищенню рівня BCAA та BCKA у плазмі (She et al., 2007b, 2013; Pietiläinen et al., 2008; Herman et al., 2010; Lackey et al., 2013; Lu et al., 2013; Menni et al., 2013; Zimmerman et al., 2013).

Сильний зв'язок між підвищеним рівнем BCAA та асоційованим із ожирінням T2DM свідчить про те, що порушений гомеостаз BCAA може сприяти дисфункціональному глікемічному контролю. Дійсно, останні дослідження показують, що катаболічний дефект BCAA сприяє ожирінню асоційованої резистентності до інсуліну та діабету (White et al., 2018; Zhou et al., 2019). Однак у ожирених тварин і людей порушення регулювання ліпідного обміну та інших процесів різко впливає на чутливість до інсуліну та метаболізм глюкози. Таким чином, залишається складним відрізнити акуратний вплив катаболічного дефекту BCAA на метаболізм глюкози від порушення ожиріння у ожирілих тварин. Використовуючи худих мишей, поточне дослідження досліджує вплив катаболічного дефекту BCAA на метаболічні процеси глюкози в генетичній моделі миші, в якій абляція PP2Cm частково погіршує катаболізм BCAA.