MTOR як регулятор тривалості життя, старіння та клітинного старіння Міні-огляд - FullText -
Віденський медичний університет
AT-1090 Відень (Австрія)
Статті, пов’язані з "
- Електронна пошта
Анотація
Механістична мета рапаміцинової мережі (mTOR) - це еволюційно збережений сигнальний центр, який сприймає та інтегрує сигнали навколишнього та внутрішньоклітинного поживних речовин та фактора росту для координації основних клітинних та організмових реакцій, таких як ріст клітин, проліферація, апоптоз та запалення залежно від окремо взятої клітини. і тканини. Зростаючий список доказів свідчить про те, що сигналізація mTOR впливає на тривалість життя та старіння. Інгібування комплексу mTOR 1 (mTORC1) рапаміцином на сьогодні є єдиним відомим фармакологічним методом лікування, який збільшує тривалість життя у всіх досліджених модельних організмів. Цей огляд обговорює потенційні механізми того, як передача сигналів mTOR контролює тривалість життя та впливає на процеси, пов'язані зі старінням, такі як клітинне старіння, метаболізм та функціонування стовбурових клітин. Розуміння цих процесів може забезпечити нові терапевтичні підходи для впливу на тривалість життя та захворювання, пов’язані зі старінням.
Вступ
Сигналізація mTOR
Рис. 1
Мережа сигналізації mTOR. Детальніше див. У тексті.
Визначення мережі mTOR як регулятора тривалості життя
mTOR, тривалість життя, старіння та механізми
Зараз прийнято, що інгібування mTOR збільшує тривалість життя; проте механізм, за допомогою якого це відбувається, досі невизначений. Інгібування mTORC1 може не затримати само старіння, але може затримати вікові захворювання [24,25,26,27]. Однак багато дослідників безпосередньо пов'язують ефекти довголіття інгібіторів mTOR із зменшенням старіння. Як правило, старіння характеризується поступовою втратою фізіологічної цілісності, що призводить до порушень функцій, а отже, збільшує вразливість до смерті, обмежуючи тим самим тривалість життя [28]. Нещодавно було запропоновано збережені ознаки старіння, які включають стирання теломер, епігенетичні зміни, геномну нестабільність, втрату протеостазу, дерегульоване зондування поживних речовин, дисфункцію мітохондрій, клітинне старіння, виснаження стовбурових клітин та змінений міжклітинний зв’язок [28,29]. Відомо, що мережа mTOR регулює деякі з цих ознак старіння, як описано нижче. Зрештою, помітність сигналізації mTORC1 у процесі старіння, ймовірно, відображає його виняткову здатність регулювати таку різноманітність ключових клітинних функцій (рис. 2).
Рис.2
Роль mTORC1 у довголітті та старінні. Механізми того, як mTORC1 регулює тривалість життя та старіння.
Переклад мРНК
Автофагія та мітохондрії
Стовбурові клітини та імунна функція
Зниження кількості та функції стовбурових клітин може бути найважливішою причиною вікової дисфункції тканинного гомеостазу [34]. Інгібування mTORC1 може зберегти функцію стовбурових клітин дорослих у різних тканинах [31]. Наприклад, лікування старих мишей рапаміцином посилює функцію стовбурових клітин кишечника опосередковано, зменшуючи передачу сигналів mTORC1 у клітинах Панета, що створює кращу кишкову нішу для стовбурових клітин [35]. Навпаки, під час обмеження калорій, що збільшує тривалість життя (див. Нижче), mTORC1 індукується в стовбурових клітинах кишечника, щоб забезпечити їх розширення [36]. Подібним чином mTORC1 контролює адаптивний перехід спокійних стовбурових клітин м’язів від зупинки G0 до стану тривоги, який важливий для реагування на системні сигнали, спричинені травмою [37].
Оптимальні імунні функції, очевидно, є критично важливими під час старіння для підтримання фізичної форми організму проти патогенних мікроорганізмів, раку та інших захворювань. mTORC1 має безліч центральних та часто різнорідних функцій у вродженій та адаптивній імунній системі для посилення або обмеження запалення або імунної відповіді [2,38,39,40]. Важливо, що інгібування mTORC1 використовується як імунодепресивна терапія для обмеження активації Т-клітин та запобігання відторгненню трансплантата після трансплантації органів. На відміну від цього, інгібування mTORC1 посилює реакції пам’яті CD8 + Т-клітин, які є критично важливими для вірусного захисту [41]. Однак роль і активність mTORC1 в імунних клітинах під час старіння недостатньо вивчені. В одному дослідженні повідомлялося, що вікове зниження функції гемопоетичних стовбурових клітин (HSC), що може сприяти анемії, поганій вакцинації або посиленому пухлинному розвитку, пов’язане з підвищеною активністю mTORC1 у HSC від старих мишей [42]. Отже, рапаміцин відновлює самовідновлення та гемопоез HSC, що забезпечує ефективну вакцинацію старих мишей проти летального ураження вірусом грипу [42]. Таким чином, хоча інгібування mTORC1 явно збільшує загальну тривалість життя, воно може виконувати позитивні та негативні функції на стовбурових та імунних клітинах, що може різним чином впливати на старіння.