Мутантний амілоїдний білок-попередник диференціально змінює жирову біологію в умовах обесогенних та

Філія Пеннінгтонського центру біомедичних досліджень/LSU System, Батон-Руж, Луїзіана, Сполучені Штати Америки

Афіліація Пеннінгтонський центр біомедичних досліджень/LSU System, Батон-Руж, Луїзіана, Сполучені Штати Америки

Філія Пеннінгтонського центру біомедичних досліджень/LSU System, Батон-Руж, Луїзіана, Сполучені Штати Америки

Ліннеа Р. Фрімен,
Ле Чжан,
Калаваті Дасурі,
Сун-Ок Фернандес-Кім,
Аннадора Дж. Брюс-Келлер,
Джеффрі Н. Келлер

Цифри

Анотація

Мутації білка-попередника амілоїду (APP) найбільш інтенсивно вивчались у тканинах мозку на предмет їх зв’язку з патологією хвороби Альцгеймера (AD). Однак APP сильно експресується в різних тканинах, включаючи жирову тканину, де також відомо, що APP виявляє підвищену експресію у відповідь на ожиріння. У нашому поточному дослідженні ми проаналізували ефекти експресії мутантних АРР (E693Q, D694N, K670N/M671L) на різні аспекти гомеостазу жирової тканини. Ці дані виявляють значну гіполептинемію, зниження ожиріння та зменшення розміру адипоцитів у відповідь на мутантний АРР, і це було повністю скасовано при введенні дієти з високим вмістом жиру. Крім того, спостерігалося, що мутантний АРР значно посилює резистентність до інсуліну, підвищення рівня тригліцеридів та інфільтрацію макрофагами жирової тканини у відповідь на дієту з високим вмістом жиру. У сукупності ці дані мають суттєві наслідки для зв’язку експресії мутантного АРР з дисфункцією жирової тканини та глобальними змінами ендокринної та метаболічної функцій як в обезогенних, так і в не обезогенних умовах.

Цитування: Freeman LR, Zhang L, Dasuri K, Fernandez-Kim S-O, Bruce-Keller AJ, Keller JN (2012) Мутантний білок-попередник амілоїду, який диференціально змінює біологію жирової тканини в обесогенних та необесогенних умовах. PLoS ONE 7 (8): e43193. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0043193

Редактор: Хемачандра Редді, Орегонський університет охорони здоров’я та науки, Сполучені Штати Америки

Отримано: 4 червня 2012 р .; Прийнято: 20 липня 2012 р .; Опубліковано: 17 серпня 2012 року

Фінансування: Ця робота використовувала засоби ядра клітинної біології та біовізуалізації, які частково підтримуються грантами центру COBRE (Національний інститут охорони здоров'я [NIH] 2P20-RR021945) та NORC (NIH 2P30-DK072476) від NIH, Пеннінгтонського тваринного обміну та Основа поведінки та кошти Національного банку Гібернії/Стілець Едварда Г. Шлейдера (JNK). Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Автори заявили, що не існує конкуруючих інтересів.

Вступ

Білок-попередник амілоїду (APP) експресується в різних тканинах, включаючи мозок, скелетні м’язи, жирову тканину та яєчка [1] - [5]. Більшість досліджень для АРР зосереджені на його зв’язку з патогенезом хвороби Альцгеймера (АД), при цьому продукти розщеплення АРР, як відомо, є важливим компонентом амілоїдних бляшок, що спостерігаються як у старінні, так і в мозку АД [6] - [8]. Подібним чином APP бере участь у генерації білкових включень, що спостерігаються в м’язовій тканині в результаті включення міозиту тіла [9], [10]. Біологічна роль APP у жировій тканині ще не встановлена, хоча, як відомо, APP підвищується в жирових клітинах у відповідь на ожиріння у людей та мишей [1], [2], [11]. Конкретний внесок APP у ускладнення ожиріння залишається в основному невизначеним. Крім того, вплив мутацій APP, пов’язаних з АД та церебральною амілоїдною ангіопатією (CAA) [12] - [14], не був добре встановлений у жировій тканині. Розуміння потенціалу APP та експресії мутантних APP для модуляції конкретних аспектів ендокринної та метаболічної функцій, пов’язаних з жировим процесом, може дати нове розуміння того, як периферична експресія APP сприяє глобальним фізіологічним змінам та потенційно модуляції гомеостазу мозку.

Колись вважалося, що жир - це в основному інертна тканина, жирова тканина якої лише периферично пов’язана з метаболізмом. Зараз ми знаємо, що жирова тканина має важливе значення для регуляції енергетичного гомеостазу у фізіологічних умовах (балансуючий енергетичний гомеостаз у відповідь на витрати енергії та споживання енергії) [11], [15] і сприяє метаболічним захворюванням (резистентність до інсуліну) у відповідь ожиріння [16], [17]. В обох цих парадигмах жирова тканина опосередковує свій вплив на організм шляхом секреції адипокінів [11], [18], [19], а також шляхом секвестрації та вивільнення енергетичних субстратів, включаючи жирні кислоти та глюкозу [11], [20] ].