Налтрексонбупропіон для лікування ожиріння та ожиріння при цукровому діабеті 2 типу Кардіологія майбутнього
* Автор для листування:
Медична школа Бостонського університету та Бостонський медичний центр, Бостон, Массачусетс 02118, США
Анотація
Contrave ® - це комбінація пролонгованого вивільнення налтрексону гідрохлориду та подовженого вивільнення бупропіону гідрохлориду для лікування ожиріння та застосовується із зміною способу життя. Його безпеку та ефективність оцінювали у чотирьох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, 56-тижневих клінічних випробуваннях Фази III у 4536 дорослих суб'єктів: COR-1, COR-II, COR-BMOD та COR-DM. Всі чотири дослідження продемонстрували статистично значущу та клінічно значущу втрату ваги після лікування до 52 тижнів налтрексоном/бупропіоном порівняно з плацебо. Середня втрата ваги від базової лінії протягом чотирьох досліджень становила приблизно 11–22 фунтів (5–9 кг). Результати показують ефективність Contrave для схуднення, а також значне поліпшення кардіометаболічних маркерів. Цей огляд фокусується на чотирьох дослідженнях, їх результатах та механізмі дії Contrave.
Гіпоталамічні клітини продукують POMC. У цих клітинах POMC розщеплюється на пептиди, включаючи α-MSH та β-ендорфін, які виділяються з клітин POMC. α-MSH стимулює MC4R, що призводить до зменшення споживання їжі, збільшення витрат енергії та втрати ваги. β-ендорфін зв'язується з MOP-R на клітинах POMC і діє як гальмо для зменшення активності клітин POMC. Бупропіон стимулює активність клітин POMC, збільшуючи продукцію POMC та вивільнення α-MSH та β-ендорфіну. Налтрексон блокує рецептор СС та запобігає автоінгібуванню зворотного зв'язку, опосередкованого β-ендорфіном, клітин РОМС. Налтрексон та бупропіон діють синергетично, щоб забезпечити більший приріст активності РОМС, ніж будь-який препарат окремо. Вважається, що така підвищена активність POMC сприяє втраті ваги у людей.
Адаптовано з дозволу [28].
Перший проект подано: 30 липня 2015 р .; Прийнято до друку: 17 листопада 2015 р .; Опубліковано в Інтернеті: 18 грудня 2015 року
Сучасні можливості фармакотерапії для лікування ожиріння
На сьогодні FDA схвалено FDA для хронічного контролю ваги: орлістат, лоркасерин гідрохлорид (HCl), фентермін/топірамат з пролонгованим вивільненням (ER), ліраглутид 3.0 та налтрексон HCl/бупропіон HCl [7]. Усі, крім орлістату, є пригнічувачами апетиту, які працюють на дугоподібне ядро в гіпоталамусі, щоб придушити апетит і ініціювати насичення (Таблиця 1).
Орлістат є інгібітором підшлункової залози та шлункової ліпази [9]. Його механізм включає втручання в каталізатор, що каталізується ліпазою, і подальше системне всмоктування близько 30% харчових жирів, що потрапили в організм [10]. Однорічні дані рандомізованого, контрольованого плацебо дослідження [11] у 3305 суб’єктах показали середню втрату ваги 4,0% [12]. Основними побічними ефектами були нетримання калу, сплетення з виділеннями, виділення калу та м’який жирний стілець. Орлістат був схвалений FDA для продажу за рецептом (120 мг) у 1999 р. Та продажу без рецепта в 2007 р. (60 мг) [10].
Лоркасерин - це агоніст рецептора серотоніну типу 2С (5HTCR), який використовується для лікування діабету [12]. Доступний у продажу в США з червня 2013 р. [12], він вказується як допоміжна терапія до дієти зі зниженою калорійністю та фізичних вправ при довгостроковому регулюванні ваги дорослих, які страждають ожирінням або надмірною вагою з принаймні однією супутньою вагою, наприклад, гіпертонія, діабет 2 типу або гіперліпідемія [10]. У трьох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях фази III [13–15] у 8194 суб’єктів середня втрата ваги за 12 місяців становила 3,37% [12]. Поширені побічні ефекти включали затуманення зору, запаморочення, сонливість, головний біль, шлунково-кишкові проблеми та нудоту [12].
Фентермін у поєднанні з топіраматом ЕР знаходиться на ринку США з вересня 2012 р. Фентермін є нетиповим аналогом амфетаміну, який пригнічує апетит агонізмом норадреналіну в ЦНС [12]. Топірамат - це нетиповий протисудомний препарат [12], затверджений з 1996 р. Для лікування судомних розладів, а в 2004 р. - для профілактики мігрені [10]. Механізми, за допомогою яких топірамат спричиняє втрату ваги, невідомі, але можуть включати інгібування карбоангідрази смаку або вплив на передачу ГАМК [10]. У рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях середня втрата ваги на 1 рік становила 8,95%. Найпоширенішими побічними ефектами були парастезії, сухість у роті, запор, дисгевзія та безсоння [10].
Ліраглутид - це агоніст глюкагоноподібного пептидного рецептора (GLP-1R) тривалої дії, призначений протистояти швидкому метаболізму дипептидилпептидазою-IV [10,16]. Він був затверджений FDA у 2014 році для контролю хронічної ваги як ін’єкційний засіб 3,0 мг [2]. У рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях фази III [17,18] з 4153 пацієнтами середня втрата ваги за 1 рік становила 5,4%. Препарат, як правило, добре переноситься. Найпоширенішими, зазвичай тимчасовими, побічними ефектами є нудота та блювота [19].