Нецільова метаболоміка виявляє молекулярний вплив кетогенної дієти на здоровий та пухлинний ксенотрансплантат
Девід Ліча
1 Біоаналітичні дослідницькі лабораторії, Департамент біологічних наук та кластер раку, Зальцбург, Зальцбурзький університет, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Зальцбург, Австрія
Сільвія Відалі
2 Дослідницька програма з рецепторної біохімії та метаболізму пухлин, Департамент педіатрії, Медичний університет Парацельса, 5020, Зальцбург, Австрія
Сепіде Амінзаде-Гохарі
2 Дослідницька програма з рецепторної біохімії та метаболізму пухлин, Департамент педіатрії, Медичний університет Парацельса, 5020, Зальцбург, Австрія
Олівер Алка
3 Прикладна біоінформатика, Кафедра комп'ютерних наук, Тюбінгенський університет, 72076 Тюбінген, Німеччина
Леандр Брайткройц
1 Біоаналітичні дослідницькі лабораторії, Департамент біологічних наук та кластер раку, Зальцбург, Зальцбурзький університет, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Зальцбург, Австрія
Олівер Кольбахер
3 Прикладна біоінформатика, Кафедра комп'ютерних наук, Тюбінгенський університет, 72076 Тюбінген, Німеччина
4 Інститут біоінформатики та медичної інформатики, Тюбінгенський університет, Пісок 14, 72076 Тюбінген, Німеччина
5 Інститут поступальної біоінформатики, Університетська лікарня Тюбінген, 72076 Тюбінген, Німеччина
6 Біомолекулярні взаємодії, Інститут біології розвитку Макса Планка, Макс-Планк-Рінг 5, 72076 Тюбінген, Німеччина
Роланд Дж. Рейшль
1 Біоаналітичні дослідницькі лабораторії, Департамент біологічних наук та кластер раку, Зальцбург, Зальцбурзький університет, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Зальцбург, Австрія
Рене Г.Фейхтінгер
2 Дослідницька програма з рецепторної біохімії та метаболізму пухлин, Департамент педіатрії, Медичний університет Парацельса, 5020, Зальцбург, Австрія
Барбара Кофлер
2 Дослідницька програма з рецепторної біохімії та метаболізму пухлин, Департамент педіатрії, Медичний університет Парацельса, 5020, Зальцбург, Австрія
Крістіан Г. Губер
1 Біоаналітичні дослідницькі лабораторії, Департамент біологічних наук та кластер раку, Зальцбург, Зальцбурзький університет, Hellbrunnerstraße 34, 5020 Зальцбург, Австрія
Пов’язані дані
Анотація
1. Вступ
Ракові клітини, що виявляють добре відомий «ефект Варбурга», сильно залежать від глюкози як джерела енергії і часто виявляють низьке, але функціональне окисне фосфорилювання (OXPHOS). Навіть у присутності кисню вони керують своїм енергозабезпеченням головним чином за допомогою аеробного гліколізу, де піруват окислюється до лактату, а не подається в цикл лимонної кислоти [15]. Цілеспрямовані дослідження метаболоміки вже показали, що KD призводить до підвищеного рівня кетонових тіл у плазмі, що походить від β-окислення жирних кислот [16]. Під час голодування або під час КД ацетоацетат та β-гідроксибутират, переважні продукти кетогенезу, повинні замінювати глюкозу як основне джерело енергії. Після перетворення в ацетил-КоА вони вводяться в цикл лимонної кислоти, де генерується НАДН, щоб стимулювати вироблення АТФ за допомогою окисного фосфорилювання, яке відбувається у внутрішній мітохондріальній мембрані. Що стосується раку, то пухлинні клітини повинні сильно стискатися у виробництві енергії завдяки поєднанню мінімального рівня вуглеводів та великого поглинання жиру, тоді як нормальні клітини забезпечуються енергією через кетонові тіла [10,17].
Окрім індукції утворення кетонового тіла [10] та змін метаболізму амінокислот [16], глобальний вплив КД на метаболом широко невідомий, особливо щодо росту пухлини. Тому ми тут реалізуємо ксенотрансплантати пухлин людини як ракові моделі для вивчення ефекту КД у поєднанні з класичною хіміотерапією. Для того, щоб охопити якнайширший діапазон метаболічних характеристик, ми досліджували біологічні ефекти терапії шляхом нецільового ВЕРХ-МС-метаболомічного аналізу, використовуючи чотири різні та ортогональні комбінації хроматографічної селективності та мас-спектрометричної іонізації. Використовуючи оцінку статистичних даних для виявлення суттєво регульованих метаболітів, ми прагнули виявити біологічні мережі та шляхи, що беруть участь у адаптації до КД у поєднанні з хіміотерапією. У цьому курсі можуть бути виявлені додаткові фактори, індуковані KD, що призводять до порушення проліферації пухлини, крім запропонованої індукції зниженого рівня глюкози в крові.