Недавні досягнення у розумінні фіброзу печінки, що поєднує фундаментальну науку та індивідуальне лікування

Ральф Вейскірхен

1 Інститут молекулярної патобіохімії, експериментальної генної терапії та клінічної хімії (IFMPEGKC), Університетська лікарня RWTH, Аахен, Паувельштрассе 30, Німеччина

Сабіне Вайскірхен

Френк Так

2 Кафедра медицини III, Університетська лікарня RWTH Аахен, D-52074 Аахен, Паувельштрассе 30, Німеччина

Анотація

Вступ

Патогенез фіброзу печінки

Фігура 1.

Тривале пошкодження печінки призводить до змін печінкової архітектури та розвитку фіброзу. На клітинному рівні спокійні печінкові зірчасті клітини (ГСК) викликаються розчинними медіаторами (хемокінами та цитокінами), що виділяються печінковими макрофагами (клітини Купфера), інфільтруючими лейкоцитами та іншими типами клітин, включаючи пошкоджені гепатоцити. Як активовані HSC, так і трансдиференційовані міофібробласти (MFB) є позитивними для α-актину гладких м’язів (α-SMA). МФБ є переважним джерелом синтезу та осадження колагену. Пул продукуючих позаклітинний матрикс (ЕКМ) МФБ додатково збільшується за рахунок різних типів клітин, таких як резидентні фібробласти, мезотеліальні клітини, циркулюючі (кістковий мозок) фіброцити, епітеліальні клітини, ендотеліальні клітини, перицити, судинні клітини гладких м’язів та інші спеціалізовані клітини типи, які набувають профіброгенну активність і стають здатними експресувати компоненти ECM. Відповідні молекулярні та клітинні механізми, включаючи перехід епітелію в мезенхіму (ЕМТ), перехід ендотелію в мезенхіму (ЕндоМТ), перехід мезотелію в мезенхіму (ММТ), вербування, активація, проліферація, трансдиференціація та інфільтрація вивчається в даний час. Більш детально див. 2, 15. ВГВ, вірус гепатиту В; ВГС, вірус гепатиту С.

Малюнок 2.

У печінці генетичні зміни, порушення обміну речовин, холестаз, вірусні інфекції, паразити, наркотики, токсини, алкоголь, що призводить до алкогольної хвороби печінки (АЛД), а також широкий спектр інших шкідливих сполук та факторів навколишнього середовища можуть призвести до ініціювання та прогресування фіброз. AIH, аутоімунний гепатит; CXCR3, C-X-C мотив рецептора хемокінів 3; ВГВ, вірус гепатиту В; ВГС, вірус гепатиту С; IL28B, інтерлейкін 28B; NASH, безалкогольний стеатогепатит; PNPLA3, пататин-подібний фосфоліпазний домен, що містить білок 3; RNF7, білок безіменного пальця 7; TGF-β, трансформуючий фактор росту-β.

Генетичні порушення

Таблиця 1.

DiseaseGeneOMIM/цитогенетичний
locationPrevalence * RemarksReference

Хвороба Вільсона	ATP7B	606882/13q14.3	1–9: 100 000	АТФ-аза, плазматична мембрана-мідь-транспорт білка	8
Спадкові гемохроматоз	HFE	613609/6п22.2	3–5: 1000	Мембранний білок подібний до основного білки комплексу гістосумісності I класу; асоціюється з рецептором трансферину	7
Спадкові не-HFE гемохроматоз Ферропортин

Рецептор трансферину 2

16. Більше того, пряма механічна обструкція потоку жовчі з печінки в дванадцятипалу кишку, що називається позапечінковим холестазом, спричинена неопластичною інвазією біліарного дерева (наприклад, рак позапечінкових жовчних проток, жовчного міхура або ампули Ватера), кісти, камені в загальному жовчна протока, панкреатит або звуження жовчної протоки може спровокувати порушення відтоку жовчі та викликати фіброз печінки 17 .

Алкоголь

Переважна кількість пацієнтів із надмірним споживанням алкоголю та алкогольним гепатитом, що мають виражений фіброз 18. При алкогольних захворюваннях печінки фіброгенна реакція в печінці після вживання алкоголю обумовлюється ацетальдегідом. Ацетальдегід є першим метаболітом під час детоксикації етанолу, який може прямо і опосередковано регулювати транскрипцію колагену I, запускаючи синтез трансформуючого фактора росту -β1 (TGF-β1) 19. Більше того, хронічний прийом алкоголю провокує утворення АФК, збільшує розмноження кишкових бактерій і змінює проникність кишечника до макромолекул, збільшуючи тим самим ендотоксини, що походять з кишечника, в портальній циркуляції та активуючи клітини Купфера за допомогою рецепторних шляхів, подібних до Толла 20 .

Інфекція вірусом гепатиту

Інфекції вірусами гепатиту В або С є глобальною проблемою охорони здоров’я, пов’язаною зі значною смертністю, що становить понад 1,3 мільйона смертей на рік та дуже мінливі регіональні показники захворюваності та гендерної чутливості до наслідків ускладнень 21–23. Обидві інфекції характеризуються стійким запаленням печінки, що є важливим фактором для встановлення фіброзу та цирозу. Попередні дослідження підрахували, що у всьому світі 57% випадків цирозу та 78% випадків гепатоцелюлярної карциноми пояснюються хронічною інфекцією гепатитом В або гепатитом С 24. Стратегії противірусного лікування та загальне впровадження ефективної вакцинації проти гепатиту В зменшили тягар гепатиту В 25, тоді як введення прямих противірусних засобів проти вірусу гепатиту С пропонує можливість вилікувати хворобу у всьому світі 26 .

Наркотики

Медикаментозне ураження печінки (DILI) є однією з провідних причин гострої печінкової недостатності в західному світі, причому парацетамол (ацетамінофен [APAP]) є найпоширенішим збудником, а потім антимікробними засобами 27. Характер гепатотоксичності, пов'язаної з DILI, класифікується як гепатоцелюлярний, холестатичний або змішаний тип. DILI може в рідкісних випадках також призвести до фіброзу або інших типів хронічних травм, таких як вузлова регенеративна гіперплазія, синдром зникаючої жовчної протоки або навіть цироз 27 .

Аутоімунні розлади

Харчові та метаболічні захворювання

Мікробіота кишечника

Цілісність кишкового бар’єру є надзвичайно важливою для функції осі кишечник – печінка. Негерметична кишка і патологічна транслокація бактерій або бактеріальних компонентів в результаті кількісних або якісних змін мікробіоти кишечника (дисбіоз) призводять до активації резидентних макрофагів печінки (тобто клітин Купфера), що виділяють прозапальні цитокіни та стимулюють синтез матриксу за допомогою HSC через Toll-подібні рецептори 45. Зміни мікробіому кишечника, виявлені в неінвазивних тестах на основі стільця, нещодавно виявились клінічно корисними для діагностики метаболічних захворювань та запущеного фіброзу у пацієнтів з НАЖХП 46. Крім того, існує кореляція між складом мікробіоти кишечника, алкоголем та утворенням АФК (див. Вище).