Нокдаун ANT2 зменшує гіпоксію адипоцитів і покращує резистентність до інсуліну при ожирінні

Предмети

Анотація

Зниження напруженості кисню в жировій тканині та підвищена експресія фактора транскрипції, індукованого гіпоксією фактора – 1α (HIF-1α), може спровокувати запалення жирової тканини та порушення функції при ожирінні. Наше сучасне розуміння зниження напруги кисню жирової тканини, пов’язаного з ожирінням, головним чином зосереджене на змінах у забезпеченні киснем та ангіогенезі. Тут ми демонструємо, що підвищена потреба адипоцитів у кисні, опосередкована активністю мітохондріального білка аденін-нуклеотиду транслоказа 2 (ANT2), є основною причиною гіпоксії адипоцитів. Делеція адипоцита Мураха2 (також відомий як Scl25a5) покращує внутрішньоклітинну гіпоксію адипоцитів, спричинену ожирінням, зменшуючи індуковану ожирінням потребу в кисні адипоцитів, не впливаючи на мітохондріальне число або масу, або дихання, чутливе до олігоміцину. Цей ефект нокауту адипоцитарного ANT2 призвів до зменшення експресії та запалення жирової тканини HIF-1α та покращення толерантності до глюкози та резистентності до інсуліну як у профілактичних, так і в терапевтичних умовах. Наші результати свідчать про те, що ANT2 може бути ціллю для розробки інсуліносенсибілізуючих препаратів і що інгібування ANT2 може мати клінічну користь.

Параметри доступу

Підпишіться на журнал

Отримайте повний доступ до журналу протягом 1 року

всього 7,71 € за випуск

Усі ціни вказані у нетто-цінах.
ПДВ буде додано пізніше під час оплати.

Оренда або купівля статті

Отримайте обмежений за часом або повний доступ до статей на ReadCube.

Усі ціни вказані у нетто-цінах.

адипоцитів

Наявність даних

Усі дані, що підтверджують результати цього дослідження, включені до статті або додаткової інформації.

Список літератури

Олефський, J.M. & Glass, C.K.Макрофаги, запалення та резистентність до інсуліну. Анну. Преподобний Фізіол. 72, 219–246 (2010).

Кусмінскі, К. М., Бікель, П. Е. та Шерер, П. Е. Орієнтація на жирову тканину при лікуванні діабету, асоційованого з ожирінням. Нат. Преподобний наркотик. Виявити. 15, 639–660 (2016).

Lee, Y. S., Wollam, J. & Olefsky, J. M. Інтегрований погляд на імунометаболізм. Клітинка 172, 22–40 (2018).

Фрідман, Дж. Довгий шлях до лептину. J. Clin. Інвестуйте. 126, 4727–4734 (2016).

Йоре, М. М. та співавт. Відкриття класу ендогенних ліпідів ссавців з протидіабетичною та протизапальною дією. Клітинка 159, 318–332 (2014).

Hotamisligil, G. S. Запалення, метазапалення та імунометаболічні розлади. Природа 542, 177–185 (2017).

Cao, H. та співавт. Ідентифікація ліпокіну, ліпідного гормону, що пов'язує жирову тканину із системним метаболізмом. Клітинка 134, 933–944 (2008).

Ferrante, A. W. Jr. Імунні клітини в жировій тканині. Цукровий діабет. Метаб. 15 Додаток. 3, 34–38 (2013).

Ін, В. та ін. Екзосомальні мікроРНК, отримані з макрофагів жирової тканини, можуть модулювати чутливість до інсуліну in vivo та in vitro. Клітинка 171, 372–384 e312 (2017).

Лі, П. та співавт. Галектин-3, одержуваний гемопоетичним шляхом, спричиняє клітинну та системну резистентність до інсуліну. Клітинка 167, 973–984 e912 (2016).

Schwartz, D. R. & Lazar, M. A. Резистин людини: знайдено в перекладі від миші до людини. Тенденції розвитку ендокринолу. Метаб. 22, 259–265 (2011).

Kanda, H. et al. MCP-1 сприяє інфільтрації макрофагів у жирову тканину, резистентності до інсуліну та стеатозу печінки при ожирінні. J. Clin. Інвестуйте. 116, 1494–1505 (2006).

Солінас, Г. та ін. JNK1 у клітинах, що походять від кровотворення, сприяє запаленню, спричиненому дієтою, та резистентності до інсуліну, не впливаючи на ожиріння. Cell Metab. 6, 386–397 (2007).

Сабері, М. та співавт. Специфічна для гемопоетичних клітин делеція митоподібного рецептора 4 покращує стійкість інсуліну до печінки та жирової тканини у мишей з високим вмістом жиру. Cell Metab. 10, 419–429 (2009).

Пацуріс, Д. та ін. Абляція CD11c-позитивних клітин нормалізує чутливість до інсуліну у тварин із ожирінням, що страждають ожирінням. Cell Metab. 8, 301–309 (2008).

Лі, Ю. С. та ін. Запалення необхідне для довготривалої, але не короткочасної, індукованої дієтою стійкої до жиру дієти. Діабет 60, 2474–2483 (2011).

Лі, Ю. С. та ін. Збільшення споживання адипоцитів O2 викликає HIF-1α, викликаючи запалення та резистентність до інсуліну при ожирінні. Клітинка 157, 1339–1352 (2014).

Halberg, N. та співавт. Індукований гіпоксією фактор 1α викликає фіброз та резистентність до інсуліну в білій жировій тканині. Мол. Клітинка. Біол. 29, 4467–4483 (2009).

Хосогай, Н. та ін. Гіпоксія жирової тканини при ожирінні та її вплив на порушення регуляції адипоцитокінів. Діабет 56, 901–911 (2007).

Палазон, А., Голдрат, А. В., Нізет, В. та Джонсон, Р. С. Фактори транскрипції HIF, запалення та імунітет. Імунітет 41, 518–528 (2014).

Jiang, C. та співавт. Порушення індукованого гіпоксією фактора 1 в адипоцитах покращує чутливість до інсуліну та зменшує ожиріння у мишей, що харчуються дієтою. Діабет 60, 2484–2495 (2011).

Lee, K. Y., Gesta, S., Boucher, J., Wang, X. L. & Kahn, C. R. Диференціальна роль Hif1β/Arnt та гіпоксична реакція на жирову функцію, фіброз та запалення. Cell Metab. 14, 491–503 (2011).

Gealekman, O. et al. Депо-специфічні відмінності та недостатній ангіогенез підшкірної жирової тканини при ожирінні людини. Тираж 123, 186–194 (2011).

Цао, Ю. Ангіогенез та судинні функції в модуляції ожиріння, жирового обміну та чутливості до інсуліну. Cell Metab. 18, 478–489 (2013).

Sun, K., Halberg, N., Khan, M., Magalang, U. J. & Scherer, P. E. Селективне інгібування індукованого гіпоксією фактора 1α покращує дисфункцію жирової тканини. Мол. Клітинка. Біол. 33, 904–917 (2013).

Пасаріка, М. та ін. Знижена оксигенація жирової тканини при ожирінні людини: докази розрідження, хемотаксису макрофагів та запалення без ангіогенної відповіді. Діабет 58, 718–725 (2009).

Кіт, Б., Джонсон, Р. С. та Саймон, М. С. HIF1α та HIF2α: суперництво між братами та сестрами при зростанні та прогресуванні гіпоксичної пухлини. Нат. Преподобний Рак 12, 9–22 (2011).

Lumeng, C. N., Bodzin, J. L. & Saltiel, A. R. Ожиріння викликає фенотиповий перемикач у поляризації макрофагів жирової тканини. J. Clin. Інвестуйте. 117, 175–184 (2007).

Амано, С. У. та ін. Місцеве розмноження макрофагів сприяє запаленню жирової тканини, пов’язаному з ожирінням. Cell Metab. 19, 162–171 (2014).