Нова наука про регулювання маси тіла та її вплив на лікування ожиріння

Джудіт Корнер

1 Коледж лікарів та хірургів Колумбійського університету, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США 2 Медичний коледж імені Вайля Корнельського університету, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Луї Дж. Аронн

Надмірна вага або ожиріння суттєво підвищує ризик захворюваності за цілого ряду захворювань, включаючи цукровий діабет 2 типу, гіпертонію, дисліпідемію, ішемічну хворобу серця, застійну серцеву недостатність, інсульт, хворобу жовчного міхура, стеатоз печінки, остеоартроз, апное сну, та раку ендометрія, молочної залози, передміхурової залози та товстої кишки. Зростання смертності від усіх причин також пов'язано з більшою масою тіла. Жирова тканина - це активний ендокринний орган, який виробляє вільні жирні кислоти та гормони, такі як IL-6, TNF-α, інгібітор активації плазміногену – 1, ангіотензиноген та інші, безпосередньо пов’язані з інсулінорезистентністю, гіперліпідемією, запаленням, тромбозом та гіпертонія, що характеризує ожиріння. Висцеральний жир, як видається, найбільше сприяє цим ефектам, мабуть, через його розташування в портальній циркуляції, що стікає до печінки.

Регулювання енергетичного гомеостазу

Таблиця 1

Моногенетичні причини ожиріння у людей

Відомо, що лептин впливає на експресію генів та синтетичний шлях як аноректичних (що пригнічують апетит), так і орексигенних (стимулюючих апетит) речовин (рисунок (рис. 1). 1). Нейропептид Y (NPY) - це гіпоталамічний орексигенний пептид, що виробляється в дугоподібному ядрі, який збільшує споживання їжі та зменшує витрати енергії. Експресія мРНК NPY пригнічується лептином. У латеральному гіпоталамусі концентрація меланіну (МСН), орексигенний пептид, підвищується при голодуванні та дефіциті лептину. Порушення гена MCH або введення антагоніста рецептора MCH1 призводить до гіпофагії та худорлявості у гризунів (3, 4). Глюкагоноподібний пептид – 1 (GLP-1) та нейротензин - це пептиди, які пригнічують здатність MCH викликати прийом їжі. Лептин також знижує регуляцію ендоканабіноїдів, які діють як канабіноїдні рецептори в гіпоталамусі та стимулюють споживання їжі (5). І навпаки, лептин стимулює експресію генів, що кодують анорексигенні пептиди. α-меланоцитостимулюючий гормон (α-MSH), пептид, отриманий з проопіомеланокортину (POMC), та кокаїн- та амфетамінорегульований транскрипт - це гіпоталамічні пептиди, експресовані в тій самій підгрупі нейронів в дугоподібному ядрі гіпоталамуса. Ці пептиди позитивно регулюються лептином і викликають анорексію.

Взаємодія деяких гормональних та нервових шляхів, які регулюють споживання їжі та жирову масу. Зменшення маси жирових клітин відчувається в дугоподібному ядрі (ARC) гіпоталамуса за рахунок зниження концентрації лептину та інсуліну, що спричиняє придушення анорексигенних сигналів, таких як α-MSH, та стимуляцію орексигенних сигналів, таких як AGRP та NPY. Нейрони з дугоподібного ядра спрямовуються на ядро паравентрикуляра (PVN) та бічну область гіпоталамуса (LHA), щоб зменшити TRH та збільшити синтез MCH. Зниження α-MSH також зменшує біосинтез і вивільнення TRH. Шлунково-кишковий гормон, грелін, модулює ці шляхи шляхом активації нейронів NPY/AGRP. Чистий баланс цих сигналів призводить до збільшення споживання їжі та зменшення енергетичних витрат, що в кінцевому рахунку має на меті відновити жирову клітинну масу.

Система меланокортину перебуває під інтенсивним розслідуванням через докази гризунів та людей щодо контролю енергетичного гомеостазу (6). Існує п’ять різних рецепторів для α-MSH, два з яких (MC3R та MC4R) в основному експресуються в мозку. Найвищий рівень експресії MC3R у гіпоталамусі та лімбічній системі, тоді як мРНК MC4R експресується практично у всіх основних регіонах мозку. Деякі метаболічні ефекти, спричинені стимуляцією MC4R, - це зменшення споживання їжі та збільшення витрат енергії за рахунок стимуляції тиреотропін-вивільняючого гормону та активації симпатичної нервової системи. Цільова делеція гена MC4R спричиняє ожиріння, гіперфагію, гіперінсулінемію та зменшення енергетичних витрат. Цільове видалення MC3R призводить до збільшення ожиріння через зменшення енергетичних витрат. Центральна система меланокортину також регулює вивільнення інсуліну та периферичну реакцію на інсулін, незалежно від його впливу на поведінку годування та ожиріння.

Хоча загальне ожиріння, ймовірно, є полігенетичним розладом, описані моногенетичні причини, особливо в межах шляху меланокортину (табл. (Табл. 1). 1). Мутації MC4R виявляються приблизно у 1–5% людей з ІМТ понад 40 років, і це особливо пов’язано з важким ожирінням на початку захворювання. Крім того, надходять повідомлення про рідкісні мутації гена POMC та ферменту, який переробляє білок POMC до α-MSH, що асоціюється з важким ожирінням у дітей. Подальші докази важливості шляху меланокортину випливають із ідентифікації білка, пов’язаного з гуті (AGRP). AGRP - це пептид гіпоталамусу, який стимулює споживання їжі у щурів через антагонізм взаємодії α-MSH при MC4R. Експресія гена AGRP пригнічується лептином.

Ще один гормон кишечника, пептид YY3–36 (PYY), є агоністом рецептора NPY Y2, експресованого на нейронах NPY в дугоподібному ядрі, який виділяється після їжі пропорційно калорійності страви. Ін'єкція PYY зменшує NPY і збільшує нейрональну активність POMC, а також зменшує споживання їжі у гризунів та людей (12). Холецистокінін, який виділяється у відповідь на харчовий жир, посилює всмоктування поживних речовин, уповільнюючи спорожнення шлунка та стимулюючи скорочення жовчного міхура, та інгібує споживання їжі під час їжі через аферентну блукаючу систему. GLP-1 пригнічує перистальтику шлунково-кишкового тракту, голод та споживання їжі. Секреція шлункового інгібуючого поліпептиду, дуоденального гормону, не впливає на споживання їжі, але сприяє ожирінню шляхом ефективного зберігання поживних речовин у вигляді жиру (13).

Внутрішньоклітинні метаболіти також регулюють енергетичний обмін і можуть сигналізувати про доступність палива до чутливих до метаболітів нейронів гіпоталамусу. Було показано, що втручання в центральні шляхи, що беруть участь у синтезі малоніл-КоА або жирних кислот, або генетичними нокаутами ацетил-КоА карбоксилази (14), або інгібіторами синтази жирних кислот, такими як церуленін або С75 (15, 16), зменшують жир у організмі. Також було показано, що гормон, отриманий з адипоцитів, Acrp30 (також відомий як AdipoQ або адипонектин), збільшує окислення жирних кислот у м’язах та печінці та може регулювати накопичення жиру, не впливаючи істотно на споживання їжі (17). Багато інших молекул, включаючи інші пептиди, нейромедіатори, цитокіни, стероїдні гормони та ферменти, такі як 11β-гідроксистероїддегідрогеназа, що беруть участь в метаболізмі стероїдних гормонів, впливають на енергетичний гомеостаз, але виходять за рамки цього огляду.

Енергетика регулювання маси тіла

Ці висновки підтверджують концепцію, згідно з якою зниження концентрації лептину в циркуляції пояснює комплексні зміни в поведінці, нейроендокринному статусі та витратах енергії, що характеризують стан зниженої ваги, і частково відповідає за часте відновлення втраченої ваги у суб'єктів із зниженою вагою. Знижений вага сприймається шляхами, що реагують на лептин у центральній нервовій системі, як стан з дефіцитом лептину (2).