Огляд Esmya® та досліджень PEARL
Мартін Пауелл
1 CircleNottingham, Ноттінгемський центр лікування NHS, Ноттінгем, Великобританія
Дебората Дутта
2 Університетські лікарні Ноттінгема, Ноттінгем, Великобританія
Анотація
Уліпристал ацетат досліджували в чотирьох випробуваннях фази 3. У ПЕРЛІ I уліпристал суттєво нормалізував крововтрату протягом 1 тижня та зменшив обсяг міоми. У PEARL II уліпристал виробляв швидший і послідовний контроль кровотечі, ніж лейпрорелін ацетат, і мав більш сприятливий профіль побічних ефектів. Індуковане уліпрісталом зменшення об’єму міоми зберігалося протягом 6 місяців, тоді як міома відмінялася після припинення прийому лейпрореліну. PEARL III показав, що уліпристал був ефективним під час тривалого лікування, при цьому норетистерон ще більше зменшував ступінь кровотечі в період поза лікування. PEARL IV досліджував улипристал протягом чотирьох циклів, виявивши незначну різницю між 5 і 10 мг улипристала, подальші зміни менструації та обсягу міоми при повторних курсах і відсутність збільшення побічних ефектів.
Передумови
Уліпрістал ацетат (Esmya ®) - синтетичний модулятор рецепторів прогестерону, який надає переважно інгібуючу дію на рецептор прогестерону. 1 Все частіше призначається для лікування міоми матки у жінок репродуктивного віку для полегшення супутніх симптомів, таких як менорагія, або як попереднє лікування для хірургічного видалення міоми. Жінкам із сильними менструальними кровотечами та міомою діаметром 3 см в останніх рекомендаціях Національного інституту охорони здоров'я та догляду (NICE) рекомендується пропонувати жінкам із гемоглобіном 102 г/л чотири курси по 5 мг уліпристалу ацетату. 2
Альтернативою улипристалу є група препаратів, які називаються аналогами гонадотропін-вивільняючого гормону (GnRH) (лейпролід, трипторелін та гозерелін). Вони зменшують розмір міоми на 25% –50% і використовуються для технічного спрощення гістеректомії та міомектомії, а також для зменшення крововтрати. Їх також рекомендує NICE. 2 Препарат вводять підшкірно або за допомогою внутрішньом’язових ін’єкцій і може спричиняти помітні симптоми менопаузи, включаючи остеопенію або навіть остеопороз при тривалому застосуванні, якщо одночасно не застосовують додаткові препарати. Коли лікування припиняється, міома відновлюється, а симптоми менопаузи регресують.
Уліпрістал ацетат діє на прогестеронові рецептори міометрію і запобігає стимуляції росту міоми, пригнічуючи проліферацію клітин і викликаючи апоптоз. 1,3 Ліцензовано на передопераційне лікування помірних та важких симптомів міоми матки у дорослих жінок репродуктивного віку. 1 Його призначають у дозі 5 мг/добу курсами по 3 місяці кожен з подальшою мінімальною перервою у 2 місяці. 1 Esmya була введена в 2012 році і була предметом чотирьох клінічних досліджень фази 3 в рамках оцінки ефективності PGL4001 (уліпристалу ацетату) для зменшення симптомів, обумовлених лейоміоматами матки (PEARL), які проводились послідовно протягом останніх 4 років. 4 –8
Перлина I
PEARL I був подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, в якому жінок із симптоматичною міомою, які планували провести операцію, рандомізували у співвідношенні 2: 2: 1 до 5 мг/день (n = 96) або 10 мг/день (n = 98) уліпристалу ацетат або плацебо (n = 48) протягом 12–13 тижнів. 4 Усі жінки в цих трьох групах також отримували 80 мг/добу заліза всередину. Групи стратифікували за рівнем гематокриту (Hct) (⩽28% і> 28%) та расою (чорношкірі африканські жінки та інші етнічні групи).
Жінки були включені, якщо вони були у віці 18–50 років і мали показник діагностичної оцінки кровоточивості (PBAC)> 100 протягом перших 8 днів менструації, міома матки розміром, еквівалентним ~ 16 тижнів вагітності, індекс маси тіла (ІМТ) 18–40 кг/м 2, гемоглобін (Hb) 3 см, але 4 критеріями виключення були будь-які попередні операції на матці, крім кесаревого розтину або шийки матки; попередня історія абляції ендометрію або емболізації маткових артерій (ОАЕ); анамнез або будь-який поточний гінекологічний рак, анамнез або поточний діагноз гіперплазії ендометрію, кісти яєчника> 4 см або поліпа матки> 2 см; і попереднє або поточне лікування міоми агоністами GnRH або іншими агентами, такими як гестагени, аспірин, мефенамінова кислота, антифібринолітичні препарати або системні глюкокортикоїди. Ко-первинними кінцевими точками PEARL I було зменшення маткової кровотечі, визначене як оцінка PBAC 4. Середні загальні зміни обсягу міоми від вихідного рівня становили + 3%, -21,2% та -12,3%, відповідно. З вторинних кінцевих точок аменорея (PBAC 9 (0 при відсутності болю до 100 при найсильнішому болі) була подібною для 5 і 10 мг уліпрісталу із середнім зниженням на -5,0 та -5,6 відповідно.
Підсумовуючи, PEARL I показав, що уліпристал ацетат ефективно контролює надмірну кровотечу та біль через міому та зменшує розмір міоми, із частотою побічних ефектів, подібних до тих, що застосовуються при плацебо. 4
Перлина II
Підводячи підсумок, PEARL II показав, що улипристал не поступається лейпрореліну у зменшенні маткової кровотечі та розміру міоми до операції, але має чудову переносимість, з меншою частотою побічних побічних ефектів, таких як припливи та низький рівень естрадіолу. 5
Перлина III та Розширення Перлини III
PEARL III було довготривалим відкритим клінічним випробуванням фази 3, проведеним у 21 дослідницькому центрі в чотирьох європейських країнах з липня 2010 року по листопад 2011 року; 18 центрів взяли участь у продовженні до початкової фази дослідження. 6 У дослідженні оцінювали безперервну ефективність та безпеку тривалого періодичного лікування за допомогою чотирьох повторних 3-місячних курсів уліпрісталу по 10 мг/день для тривалого лікування середньотяжких та важких симптомів міоми матки.
Дослідження включало жінок у пременопаузі у віці 18–48 років, які мали право на операцію на міомі та мали ІМТ 18–40 кг/м 2, регулярні менструації циклами 22–35 днів та фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) 10 см, важкі менструація (PBAC> 100) протягом 1–8 днів та розмір матки, еквівалентний 6. Критерії виключення стосувались ПЕРЛИ I та II, з додатковою умовою, що жінки раніше не повинні отримувати лікування селективним модулятором рецепторів прогестерону, таким як уліпристал.
Загалом, 209 жінок у менопаузі з менорагією та міомою почали приймати уліпристал 10 мг/добу протягом перших 4 днів свого періоду та продовжували це лікування протягом 3 місяців. 6 Після першого курсу лікування 132 жінки взяли участь у продовженні дослідження. На початку дослідження жінки були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 для отримання подвійного сліпого лікування норетистерону ацетатом або плацебо протягом 10 днів у кінці кожного курсу лікування для вивчення оборотності будь-яких змін, пов’язаних із модулятором прогестеронових рецепторів. в ендометрії внаслідок уліпристалу та часу та величини наступної менструації після лікування.
Кінцеві показники ефективності та безпеки вимірювали через перші 3 місяці лікування, а потім після подальших трьох курсів у розширенні. 6 Первинним результатом ефективності була частка жінок, які мали аменорею після кожного курсу уліпристалу. Кровотеча оцінювалась як відсутність кровотечі, кров’янисті виділення, кровотеча або сильна кровотеча. Аменорея була визначена як відсутність кровотечі протягом тривалого періоду 35 днів. Вторинними кінцевими точками ефективності були зменшення розміру трьох найбільших міом, біль та якість життя.