Патологічні ролі окисного стресу в мітохондріях та динаміка мітохондрій у серцевій діяльності

Хао Чжоу

1 відділення кардіології, китайська загальна лікарня PLA, медична школа китайського PLA, Пекін, 100853, Китай

Сем Тоан

2 Департамент хімічної інженерії, Університет Міннесоти-Дулут, Дулут, Міннесота, MN 55812, США

Анотація

1. Вступ

Гострий інфаркт міокарда (ГІМ) спричинений блокадою однієї або кількох коронарних артерій, що живлять серце [1,2]. Раптове припинення припливу свіжої крові в значній мірі призведе до тканинної гіпоксії або аноксії і, врешті-решт, загибелі клітин через апоптоз або некроз [3,4]. Широко визнано, що повторне впровадження кровотоку за допомогою реперфузійних стратегій є необхідним і плідним для порятунку пошкодженого міокарда. Парадоксально, але реперфузія також спричиняє загибель кардіоміоцитів або ендотеліальних клітин через індукування окисного стресу, перевантаження кальцієм та реакції запалення тканин [5,6]. Слід зазначити, що клінічна реальність ішемічно-реперфузійної (І/Р) травми стає очевидною з появою тромболітичної та інтервенційної реперфузії [7,8].

Мітохондрії історично розглядалися як батарея клітини через споживання кисню та продукування АТФ за допомогою циклу лимонної кислоти [29,30]. Безліч клітинних реакцій на стрес знаходяться під контролем мітохондрій на додаток до їх необхідної ролі в біоенергетиці [29,31]. На відміну від кардіоміоцитів або скелетних м’язів, залежне від мітохондрій вироблення енергії є відносно низьким у судинному ендотелії, який в основному використовує гліколіз для продукування АТФ [32,33]. В даний час визнано, що мітохондрії в ендотеліальних клітинах головним чином відіграють помітну роль у сигналізації клітинних реакцій на екологічні ознаки [34,35]. Що ще важливіше, вміст мітохондрій у клітинах ендотелію є відносно низьким (2–6% від об’єму цитоплазми) порівняно з іншими типами клітин, такими як кардіоміоцити (

32%) [36]. Низький вміст мітохондрій в ендотеліальних клітинах додатково підтверджує неканонічну функцію, яку виконують мітохондрії в регулюванні сигнальних реакцій, а не в метаболізмі глюкози [37]. У відповідь на стрес мітохондріями виробляються активні форми кисню (АФК), які використовуються як другий вісник для перетворення позаклітинного сигналу [38,39]. Злиття мітохондрій [40] і ділення [41,42], разом з мітофагією (видалення дефектованих мітохондрій), також беруть участь у регуляції клітинного гомеостазу, впливаючи на контроль якості мітохондрій [43,44]. Тут ми узагальнюємо та обговорюємо основні регуляторні аспекти мітохондріального окисного стресу та мітохондріальної динаміки при пошкодженні серцево-судинної мікросудинної системи (рис. 1).

патологічні

Огляд функції мітохондрій при гомеостазі ендотелію. Мітохондрії відомі як електростанція клітини. У звичайних умовах вироблення енергії, залежне від мітохондрій, є відносно низьким у судинному ендотелії, який в основному використовує гліколіз для продукування АТФ. В даний час прийнято вважати, що мітохондрії в ендотеліальних клітинах головним чином відіграють помітну роль у сигналізації клітинних реакцій на екологічні сигнали. Проміжний метаболізм у мітохондріях виробляє метаболіти для біосинтезу, модифікації білка та термогенезу. Крім того, мобілізація ендотелію знаходиться під контролем мітохондрій. Окисне фосфорилювання поєднується з утворенням активних форм кисню (АФК), які можуть служити або молекулярними сигналами, або спричиняти пошкодження клітин та загибель клітин. Мітохондріальний метаболізм стимулюється кальцієм, але в патологічних умовах перевантаження кальцію може спровокувати відкриття перехідної пори мітохондріальної проникності (mPTP). Вивільнення вмісту мітохондрій, такого як цитохром с, індукує апоптоз або втрату мембранного потенціалу (наслідок тривалого розкриття mPTP), викликає депривацію АТФ і некроз.

2. Мітохондріальний окислювальний стрес

НАДФН-оксидаза (NOX) - ще одне джерело продукції mtROS в ендотеліальних клітинах. NOX - це мембранно-зв’язані ферментні комплекси, а субодиниці NOX gp91 phox, p22 phox, p67 phox та p47 phox були вперше виявлені в культивованому HUVEC Джоунсом та його колегами [63]. Ці ізоформи NOX, експресовані в судинній системі, відрізняються міжклітинною локалізацією, проте всі вони функціонують завдяки переносу електронів від цитозольного NOX до мітохондріального кисню, утворюючи тим самим супероксид або перекис водню [64,65]. Хоча численні дані в різних клітинних лініях ендотелію вказують на мітохондріальний ЕТС як на головне джерело АФК, пов'язаних з I/R, існує ймовірність перехресних розмов між ізоформами NOX та мітохондріями [66]. Слід зазначити, що NOX4 локалізується вздовж внутрішньої мітохондріальної мембрани, і потенційна взаємодія між цими двома джерелами АФК може бути суттєвою детермінантою загальної кількості mtROS в ендотелії [67,68].