Передчасна недостатність яєчників Orphanet Journal of Rare Diseases Повний текст
Анотація
Передчасна недостатність яєчників (POF) - це первинний дефект яєчників, що характеризується відсутністю менархе (первинна аменорея) або передчасним виснаженням фолікулів яєчників у віці до 40 років (вторинна аменорея). Це гетерогенний розлад, який вражає приблизно 1% жінок
Назва хвороби та синоніми
Передчасна недостатність яєчників (POF; POF1: OMIM 311360); Гіпергонадотропна недостатність яєчників; Menopausa precoce.
Включені захворювання
POF2 (OMIM # 300511); POF3 (OMIM # 608996)
Визначення
Передчасна недостатність яєчників визначається як первинний дефект яєчників, що характеризується відсутністю менархе (первинна аменорея) або передчасним виснаженням фолікулів яєчників/зупиненим фолікулогенезом у віці до 40 років (вторинна аменорея) [1, 2].
Епідеміологія
POF вражає приблизно: кожна 10 000 жінок до 20 років; кожна з 1000 жінок до 30 років; кожна із 100 жінок у віці до 40 років [3]. Сімейна форма POF зустрічається рідко, становить 4 31% усіх випадків POF [4–6].
Етіологія
Причини POF надзвичайно неоднорідні. Багато випадків становлять набуті форми, такі як ті, що виникають після лікування пухлинних або аутоімунних захворювань [1]. POF має сильний генетичний компонент, а аномалії Х-хромосом відіграють головну роль, головним чином у випадках з дисгенезією яєчників [3.0.CO; 2-5. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-1-9 # ref-CR7 "> 7–10]. Ген (або гени) POF (POF1) був локалізований до Xq21.3 – Xq27 на основі делецій у різних пацієнтів та сімей. Другий ген (або гени) для POF (POF2) причетний за допомогою аналізу збалансованої Х/аутосомної транслокації було локалізовано до Xq13.3 – q21.1.Незважаючи на опис кількох генів-кандидатів [11-16], причина POF у більшості випадків все ще залишається невизначеною (ідіопатична) Ця ідіопатична форма POF може виявляти спорадичні та сімейні форми.
Різні причини POF ілюструються наступним чином:
• Ятрогенне походження (хірургічне втручання, хіміотерапія, опромінення);
• Аутоімунна, включаючи полігландулярний аутоімунний синдром, а також аутоімунна поліендокринопатія-кандидоз-ектодермальна дистрофія (APECED) через мутації в AIRE ген);
• Інфекції (напр. оперізуючий герпес, цитомегаловірус);
• Хромосомні дефекти Х:
■ Синдром тендітного Х (FMR1 генна премутація)
❍ Вроджені розлади глікозилювання (CDG, раніше названі вуглеводнедефіцитними глікопротеїновими синдромами) (рецесивні)
Syndrome Синдром блефарофімозу-птозу-епікантуса (BPES) (обмежений для жінок, домінантний)
❍ Псевдогіпопаратиреоз (PHP) тип Ia (імпринтинг батьків: успадкування матері)
Mu Мутації рецепторів фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) (FSHR), (рецесивний)
Mu Мутації рецепторів лютеїнізуючого гормону (ЛГ) (LHR), (рецесивний)
❍ FOXL2 (фактор транскрипції, що бере участь у BPES) мутації (обмежений у жінок дефект, домінантний)
Mor Кістковий морфогенетичний білок 15 (BMP15) мутації (жіночий обмежений дефект, гетерозиготна мутація)
Дефекти деяких з цих генів-кандидатів можуть мати різні фенотипи. FOXL2 дефекти можуть мати місце або з BPES типу 1 (без POF), або з BPES типу 2 (з POF), умова позначене як POF3 [14]. Рідко, FOXL2 мутації можуть бути пов'язані з POF за відсутності змін повік/пальпебрального відділу (ізольований POF) [17, 18]. Залежно від ступеня стійкості до ФСГ, FSHR дефекти пов'язані з первинною [12] або вторинною аменореєю [13, 19]. Мутації в LHR були описані у жінок із вторинною аменореєю (характеризується підвищеним співвідношенням ЛГ/ФСГ у сироватці крові та кістозними фолікулами на УЗД), що належать до родоводів пацієнтів чоловічої статі з гіпоплазією Лейдіга [20]. Два гени-кандидати розташовані в Х-хромосомі. FMR1 мутації генів (Xq27.3) або премутації, як правило, пов'язані з вторинною аменореєю у родичів жіночої статі пацієнтів чоловічої стадії з розумовою відсталістю [3.0.CO; 2-J. "href ="/articles/10.1186/1750-1172-1- 9 # ref-CR8 "> 8]. BMP15 До цих пір дефект гена (Xp11.2) був описаний у двох сестер з первинною аменореєю та гетерозиготною для мутації. Цей дефект являє собою незвичайний приклад Х-зчепленого захворювання, при якому уражені самки успадковують мутацію від свого незміненого батька [15].
Клінічний опис
Симптоми можуть істотно відрізнятися від пацієнта до пацієнта, і розлад може виникати різко або спонтанно, або може розвиватися поступово протягом декількох років. Найважчі форми гіпергонадотропної недостатності яєчників спостерігаються з відсутністю розвитку пубертату та первинною аменореєю [2, 21]. Клінічна картина характеризується відсутністю менархе, а затримка пубертату призводить до відсутності статевого дозрівання та зниження швидкості росту. У жінки затримка пубертатного періоду визначається як відсутність розвитку волосся на молочних залозах та лобку та менархе у 13 років. Помірний гірсутизм може спостерігатися через дію андрогенів, що походять з надниркових залоз.
Приблизно половина випадків первинної аменореї зумовлена дисгенезією яєчників, що виявляється шляхом виявлення смужок яєчників, що супроводжуються гіпоплазією матки на УЗД. У інших пацієнтів фолікули (
Методи діагностики
Як первинна, так і вторинна форми яєчникової недостатності біохімічно характеризуються низьким рівнем гормонів статевих залоз (естрогенів та інгібінів) та високих гонадотропінів (ЛГ та ФСГ) (гіпергонадотропна аменорея). Підвищення рівня ФСГ зазвичай помітніше, ніж у ЛГ, і значення ФСГ> 30 Од/л свідчить про недостатність яєчників.
УЗД часто виявляє дрібні яєчники без ознак росту фолікулів. У випадках з первинною аменореєю дисгенезія статевих залоз підтверджується знаходженням смужок яєчників. Гістологічне дослідження біоптатів, проведених під час лапароскопії малого тазу у разі гіпопластичних яєчників (0,20–0,30 мл на УЗД), може виявити наявність первинних фолікулів. Форми POF, пов'язані з виявленням кісти яєчника, можуть бути обумовлені стійкістю до ЛГ (LHR мутації), яка проявляється вторинною аменореєю. На відміну від того, що зазвичай зустрічається у POF, дефекти рецептора LH, як правило, пов'язані з підвищенням рівня LH у сироватці (> 10 U/L), більш вираженим, ніж у сироватці FSH. Оцінка інших пептидних факторів яєчникового походження, таких як інгібін В та антимюллеровий гормон (АМГ), може бути корисною для визначення фолікулярного резерву при підозрі на POF. Низький рівень інгібіну В може прогнозувати виснаження фолікулів перед великим підвищенням ФСГ.
Оцінка каріотипу та інші цитогенетичні дослідження корисні для виявлення основних відхилень Х-хромосом.
Диференціальна діагностика
Диференціальний діагноз базується на виключенні інших причин первинної та вторинної аменореї (відсутність менструацій більше 6 місяців). Проілюстровано параметри, корисні для виключення кожного з наступних умов: