Періодичне голодування, що застосовується у поєднанні з лікуванням ротеноном, посилює нейрони дофаміну
Джузеппе Татуллі
1 IRCCS San Raffaele La Pisana, Рим, Італія
Ніко Митро
2 Кафедра фармакологічних та біомолекулярних наук Міланського університету, Мілан, Італія
Стефано М. Канната
3 Відділ біології Римського університету Тор Вергата, Рим, Італія
Маттео Аудано
2 Кафедра фармакологічних та біомолекулярних наук Міланського університету, Мілан, Італія
Донателла Карузо
2 Кафедра фармакологічних та біомолекулярних наук Міланського університету, Мілан, Італія
Джованна Д’Арканджело
4 Кафедра медичних систем, Римський університет Tor Vergata, Рим, Італія
Даніеле Леттьєрі-Барбато
1 IRCCS San Raffaele La Pisana, Рим, Італія
3 Відділ біології Римського університету Тор Вергата, Рим, Італія
Катя Аквілано
1 IRCCS San Raffaele La Pisana, Рим, Італія
3 Відділ біології Римського університету Тор Вергата, Рим, Італія
Пов’язані дані
Анотація
Вступ
Похилий вік є основним фактором ризику метаболічних та нейродегенеративних розладів (Zierer et al., 2015). Підтвердження клінічних досліджень та базових досліджень вказує на те, що метаболічна дисфункція та зниження функції мозку причинно пов’язані. Цукровий діабет 2 типу є серйозним фактором ризику розвитку деменції та нервово-рухової хвороби, включаючи хворобу Паркінсона (PD; Athauda and Foltynie, 2016). Цікаво, що резистентність до інсуліну у хворих на БП пов’язана з більш серйозним прогресуванням захворювання (Athauda та Foltynie, 2016), а інсулінорезистентність вважається хорошим предиктором зниження когнітивних здібностей у людей (Ekblad et al., 2017). В експериментальних моделях таке явище, здається, спричинене посиленою дегенерацією дофамінергічних нейронів. Насправді, перевантаження жиру на мишачих моделях PD посилює нейродегенерацію, стимулюючи відкладення заліза та специфічні зміни базальних гангліїв у чорній субстанції (SN), що призводить до порушення функції дофаміну нігростріату (Morris et al., 2011; Rotermund et al., 2014).
Усі ці висновки змушують дослідників вивчати, чи зменшення споживання калорій обмеженням калорій або дієтичні стратегії на основі голодування можуть запобігти нейродегенерації. Молекулярні події, що активуються натще, зберігаються від дріжджів до людини і поділяють здатність захищати функції мозку та метаболічне здоров'я (Lettieri Barbato et al., 2012, 2015; Lettieri Barbato and Aquilano, 2016). Періодичне голодування (IF) - загальний термін, що використовується для опису різних форм голодування, таких як пості на зміну вдень, періодичне голодування, контрольоване часом. Експериментальні дані демонструють профілактичну роль ІФ у зниженні когнітивних функцій та багатьох нейродегенеративних розладах, включаючи ПД як у гризунів, так і у людини (Anton and Leeuwenburgh, 2013; Wahl et al., 2016; Mattson et al., 2017).
Хімічні речовини навколишнього середовища є факторами ризику нейродегенеративних захворювань, включаючи ПД (Cannon and Greenamyre, 2011). Більшість випадків ПД є спорадичним та хронічним впливом пестицидів, таких як інгібітори комплексу I ротенон (Rot), можуть відігравати важливу роль у патогенезі (Ascherio and Schwarzschild, 2016). Чи може IF також бути захисним у цій парадигмі, наразі не визначено. У цьому описі ми охарактеризували вплив ІФ на модуляцію метаболізму мозку та дегенерації дофамінергічних нейронів за допомогою методів метаболоміки. Зокрема, ми обробляли мишей Rot у поєднанні з IF. Гниль здатна викликати селективну дегенерацію дофамінергічних нейронів та PD-подібних ознак у тварин (Inden et al., 2011; Tanner et al., 2011). Ми виявили, що 1 місяця ІФ було недостатньо для індукування метаболічних змін СН; однак, якщо загострити опосередковану гниль дофамінергічну дегенерацію, що було пов'язано зі збільшенням рівня запальних фосфоліпідів та збуджуючих амінокислот.
Матеріали і методи
Миші та лікування
Ротарод
Для аналізу латентності мишей на падіння проводили аналізи Rotarod, щоб оцінити вплив на рухову координацію. Аналізи на Rotarod проводили як на початковому рівні перед першим введенням ротенону (не включено в результати), так і за 2 дні до закінчення лікування (в день голодування та до введення ротенону). Мишей поміщали на ротарод (для мишей, Cat N ° 47600, Ugo Basile s.r.l., Італія) і послідовно тестували при різних швидкостях від 7 об/хв до 25 об/хв. Коли миші відчували ротарод, їх розміщували на ньому на решту часу. У дні тестування кожна миша проводила одне попереднє випробування (не включене в результати), щоб дозволити мишам звикнути до ротарода. Випробування проводили після 2 год відпочинку.