Підхід до лімфоцитозу - радник терапії раку
Підхід до лімфоцитозу
Що кожен лікар повинен знати про лімфоцитоз:
Лімфоцити - це білі кров’яні клітини, які служать насамперед адаптивною імунною системою організму та забезпечують гуморальний або опосередкований клітинами імунітет проти різноманітних бактеріальних, вірусних або інших патогенів. Вони складаються в основному з Т, В та клітин природних кілерів (NK), і організм, як правило, підтримує абсолютну кількість лімфоцитів (ALC) в діапазоні менше 4000 лімфоцитів на мкл. Підвищення кількості лімфоцитів вище цього рівня найчастіше відбувається через реактивний лімфоцитоз, нормальну реакцію організму на гостру інфекцію або запальний стан.
Механізми, що призводять до збільшення кількості циркулюючих лімфоцитів, включають збільшення продукції лімфоцитів, викид вже сформованих лімфоцитів у кров або зменшення кліренсу лімфоцитів з крові. Менш поширеною етіологією підвищеного рівня лімфоцитів є злоякісний лімфоцитоз, де кількість лімфоцитів стає підвищеною через гострий або хронічний лімфопроліферативний розлад.
Підвищений вміст лімфоцитів сам по собі навряд чи заподіє шкоду. Тому потрібен час для виявлення основної причини, оскільки лікування буде суттєво відрізнятися між реактивними та злоякісними причинами. Наприклад, реактивний лімфоцитоз внаслідок вірусної інфекції, наприклад, при інфекційному мононуклеозі, не вимагає спеціального лікування, крім допоміжного лікування. Навпаки, гострий лімфобластний лейкоз (ALL) може мати підвищений рівень лімфобластів, який легко сприйняти як лімфоцитоз. Визнання підвищеного рівня лейкоцитів, який обумовлений ОЛЛ, є важливим, оскільки це захворювання вимагає доцільного лікування за допомогою інтенсивної хіміотерапії.
Інші причини злоякісного лімфоцитозу, такі як хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), демонструють широкий спектр клінічної поведінки і можуть вимагати або не вимагати доцільного лікування залежно від різноманітних клінічних та лабораторних факторів. Однак найчастіше хронічні лімфопроліферативні розлади не потребують термінової терапії.
Які особливості презентації направлять мене на можливі причини та наступні кроки лікування:
Навіть при високому рівні лімфоцитів у пацієнтів незвично розвиватися лейкостаз або інші ознаки та симптоми, безпосередньо пов’язані з лімфоцитозом. Однак ознаки та симптоми, зумовлені станом, що відповідає за підвищений рівень лімфоцитів, можуть бути важливими підказками, що допомагають визначити основну етіологію. Наприклад, молодий пацієнт з лімфоцитозом на тлі лихоманки, фарингіту, втоми та спленомегалії викликав би занепокоєння щодо інфекційного мононуклеозу. Навпаки, пацієнт літнього віку з лімфоцитозом на тлі лімфаденопатії, анемії та тромбоцитопенії може викликати підозру на ХЛЛ.
Часовий перебіг лімфоцитозу може бути ключовим фактором, що визначає різні етіології. Взагалі, лімфоцитоз через інфекційну етіологію, таку як мононуклеоз, буде швидко наростати та досягти максимуму на другому-третьому тижні хвороби. Хоча він може зберігатися до 2 місяців, реактивний лімфоцитоз, як правило, самообмежений. Злоякісний лімфоцитоз може розвиватися гостро або поступово, і хоча він може зростати і слабшати, він, як правило, не вирішується без специфічного лікування. Швидкість зміни кількості лімфоцитів може впливати на рішення щодо лікування. Наприклад, час подвоєння лімфоцитів менше 6 місяців є важливим фактором при прийнятті рішення про початок лікування ХЛЛ.
Морфологія лімфоцитів, оцінена на мазку периферичної крові, також може бути важливим підказкою щодо можливої причини лімфоцитозу. Наприклад, атипові лімфоцити з щедрою цитоплазмою та ексцентричними ядрами часто спостерігаються при інфекційному мононуклеозі. У ХЛЛ спостерігаються невеликі зрілі лімфоцити з розрідженою цитоплазмою, що супроводжуються пошкодженими лімфоцитами («клітини розмазу»). Підвищений рівень лейкоцитів через ОЛЛ може виявляти неоднорідність у розмірі злоякісних клітин, причому менші клітини легко помилково прийняти за лімфоцити. Наявність великих лімфобластів з помітними ядерцями та блідо-блакитною цитоплазмою свідчить про ВСІ, а не істинний лімфоцитоз.
Які лабораторні дослідження слід замовити, щоб допомогти поставити діагноз, і як слід інтерпретувати результати?
Необхідно призначити повний аналіз крові з ручним диференціалом, щоб точно визначити загальну кількість лейкоцитів (WBC) та абсолютний рівень лімфоцитів (ALC). ALC розраховується шляхом множення загальної лейкоцитів на відсоток лімфоцитів і ділення на 100 (ALC = WBC [клітини/мкл] х [% лімфоцитів/100]). Пацієнтам, у яких є підозра на реактивний лімфоцитоз, слід провести ретельну інфекційну обробку. Це може включати тест на гетерофільні антитіла (або моноспот), пряме тестування на вірусні флуоресцентні антитіла на грип, RSV (респіраторно-синцитіальний вірус) та інші поширені віруси, тестування на ВІЛ та посіви крові та горла.
У пацієнтів з ослабленим імунітетом периферичну кров можна направити на тести на вірусну ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію), щоб виключити EBV (вірус Епштейна-Барра), CMV (цитомегаловірус), HSV (вірус простого герпесу), HHV (вірус герпесу людини) -8 та аденовірус. Якщо ця обробка негативна або є підозра на злоякісну етіологію, слід провести цитометрію периферичного кровотоку, щоб виключити лімфопроліферативні розлади. Як правило, проточна цитометрія є визначальною для виявлення бластів або В-клітинних розладів, хоча слід зазначити, що Т-клітинні розлади іноді важко характеризувати за допомогою проточної цитометрії. Якщо діагноз залишається під питанням, визначення клональності лімфоцитів може бути корисним. Наприклад, ідентифікація клональної перебудови генів імуноглобулінів, як це спостерігається при В-клітинних лейкозах/лімфомах, або клональної перебудови рецепторів Т-клітин при Т-клітинному лейкозі/лімфомах може допомогти зміцнити діагноз.
Легкі ланцюги, що не містять сироватки, якщо вони підняті та перекошені у бік каппи або лямбди, також можуть надати докази клональності лімфоцитів. Крім того, можна проводити цитогенетику FISH (флуоресцентна гібридизація in-situ) на периферичній крові для оцінки маркерів, типових для лімфопроліферативного розладу. Наприклад, випадок з результатами проточної цитометрії, які є нетиповими, але відповідають ХЛЛ, може показати del 13q14, що надалі підтверджуватиме діагностику ХЛЛ. Якщо вищезазначені дослідження залишаються безрезультатними, може бути призначена аспірація кісткового мозку та біопсія ядра, щоб більш остаточно виключити злоякісну етіологію лімфоцитозу.