Плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження з ліраглутидом на кінцевих точках магнітного резонансу у людей

Анотація

Цілі/гіпотеза

Метою даної роботи було оцінити вплив ліраглутиду на ектопічне накопичення жиру у осіб із цукровим діабетом 2 типу.

Методи

Це дослідження являє собою заздалегідь визначений субаналіз оцінки ефективності MAGNetic резонансу при регресії серцево-судинної дисфункції при дослідженні цукрового діабету 2 типу (MAGNA VICTORIA), причому основними кінцевими точками є ефекти ліраглутиду на діастолічну та систолічну функції лівого шлуночка. Дослідження MAGNA VICTORIA було одноцентровим, паралельно-груповим дослідженням на 50 особах із цукровим діабетом 2 типу (ІМТ> 25 кг/м 2), яким було випадковим чином призначено (1: 1, стратифікований за статтю та вживанням інсуліну) для отримання ліраглутиду 1,8 мг один раз на день або плацебо протягом 26 тижнів, додані до стандартного догляду. Учасники, персонал дослідження та оцінювачі результатів були засліплені щодо призначення лікування. Вторинні кінцеві точки вісцеральної жирової тканини (VAT), черевної підшкірної жирової тканини (SAT) та епікардіального жиру вимірювали за допомогою МРТ. Вміст триацилгліцерину в печінці (HTGC) та вміст триацилгліцерину в міокарді (MTGC) визначали кількісно за допомогою протонної МР-спектроскопії. Відмінності між групами (зміна від вихідного рівня) перевіряли на значущість за допомогою ANCOVA. Повідомлялося про середні відмінності з 95% ДІ.

Результати

Висновки/інтерпретація

У порівнянні з плацебо, учасники лікування ліраглутидом втратили значно більше маси тіла. Ліраглутид в основному зменшує підшкірний жир, але не вісцеральний, печінковий, міокардіальний або епікардіальний жир. Для підтвердження результатів цього вторинного дослідження кінцевих точок потрібні майбутні великі дослідження.

Судова реєстрація

Фінансування

Це дослідження фінансувало Novo Nordisk A/S (Багсверд, Данія).

рандомізоване

Вступ

Інсулінорезистентність та цукровий діабет 2 типу характеризуються надлишковим накопиченням жиру у вісцеральній жировій тканині (ПДВ), печінці, скелетних м’язах, тканинах міокарда та епікардіальному жирі [1]. ПДВ тісно пов’язаний з інсулінорезистентністю та серцево-судинними захворюваннями, незалежно від загального ожиріння [1]. Отже, індуковане дієтою зниження ПДВ має більший вплив на маркери чутливості до інсуліну та кардіометаболічного ризику, ніж зменшення підшкірної жирової тканини (SAT) [2]. Печінковий стеатоз є незалежним предиктором серцево-судинних захворювань, можливо, сприяючи печінковій резистентності до інсуліну, що призводить до атерогенної дисліпідемії [1]. Надмірне накопичення печінкового жиру може пошкодити саму печінку, коли неускладнений стеатоз переростає в неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Паралельно передбачається, що стеатоз міокарда та надлишок епікардіального жиру негативно впливають на функцію міокарда та коронарну судинну систему відповідно [3]. Тому терапевтичні втручання, спрямовані на зменшення надлишкового запасу позаматкової жирової клітини, можуть мати значний вплив на серцево-судинний прогноз осіб із цукровим діабетом 2 типу.

Останні технічні розробки дали можливість неінвазивної прямої кількісної оцінки ектопічних жирових депо у людей з високою точністю за допомогою МРТ та протонно-магнітно-резонансної спектроскопії (1 H-MRS) [19]. Використовуючи ці методи, ми оцінили позаматкову жирову клітковину як заздалегідь визначене вторинне дослідження раніше опублікованої оцінки ефективності VAGTO2a MAGNetic резонансу при регресії серцево-судинної дисфункції при цукровому діабеті типу 2 (MAGNA VICTORIA) [20]. Основною метою цього рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження було оцінити вплив ліраглутиду на діастолічну та систолічну функції лівого шлуночка у 50 осіб із діабетом 2 типу. У групі ліраглутидів раннє діастолічне наповнення, ударний об’єм та фракція викиду зменшились порівняно з групою плацебо. Відповідно до описаного вище зв'язку між позаматковою жировою клітковиною та серцевою функцією, метою цього дослідження було оцінити, чи зменшує ліраглутид вісцеральний жир, стеатоз печінки та стеатоз міокарда.

Методи

Дизайн дослідження та учасники

Це дослідження було частиною дослідження MAGNA VICTORIA, яке було ініційованим дослідником рандомізованим, подвійним сліпим, засліпленим оцінювачем, плацебо-контрольованим, одноцентровим клінічним випробуванням із спостереженням протягом 26 тижнів [20]. Електронний додатковий матеріал (ESM) У таблиці 1 наведено огляд зареєстрованих клінічних кінцевих точок випробувань, які вже були опубліковані, тих, про які повідомляється в цьому рукописі, та кінцевих точок, які будуть опубліковані в майбутніх рукописах. Коротше кажучи, дослідження мало на меті взяти участь 50 учасників (чоловіків та жінок) у віці 18–69 років з ІМТ 25 кг/м 2 або вище та рівнем HbA1c 53–86 ммоль/моль (7,0–10,0%), незважаючи на використання метформіну, та/або похідне сульфонілсечовини (SUD) та/або інсулін. Основними критеріями виключення були такі: використання іншої терапії, що знижує рівень глюкози; захворювання нирок, печінки або серцево-судинної системи; шунтування шлунка; хронічний панкреатит або попередній гострий панкреатит; вагітність або лактація; та протипоказання щодо МРТ. Випробування було схвалено місцевим комітетом з етики та проведено відповідно до принципів переглянутої Гельсінкської декларації. Письмова інформована згода була отримана від усіх учасників перед дослідженням. Випробування проводилося в Медичному центрі Лейденського університету (LUMC), Лейден, Нідерланди, і було зареєстровано на ClinicalTrials.gov (реєстраційний номер NCT01761318).

Рандомізація та лікування

Включені учасники були рандомізовані (1: 1, стратифікація за статтю та вживанням інсуліну) для отримання ліраглутиду (Victoza; Novo Nordisk, Bagsvaerd, Данія) або плацебо (надано Novo Nordisk). Досліджуваний препарат титрували до 1,8 мг 1 раз на день починаючи з 3 тижня і далі. Дозу зменшували, якщо це було необхідно через несприятливі явища. Під час дослідження препарати, що знижують рівень глюкози в крові, титрували згідно з рекомендаціями клінічної практики за допомогою корекції дози SUD та/або інсуліну.

Дослідження крові

При вступі в дослідження та на 26 тижні дослідження крові проводили після того, як учасники голодували щонайменше 6 год. HbA1c вимірювали за допомогою спорідненої до бороната високоефективної рідинної хроматографії (Primus Ultra; Siemens Healthcare Diagnostics, Бреда, Нідерланди) протягом першої частини дослідження та змінювали на вимірювання за допомогою іонообмінної високоефективної рідинної хроматографії (Tosoh G8; Sysmex Nederland, Etten-Leur, Нідерланди) для подальших вимірювань. Значення HbA1c, оцінені методом спорідненості до бороната, були скореговані на основі коефіцієнта кореляції, отриманого в результаті валідаційного експерименту, який використовував дані 196 зразків, виміряних на обох аналізаторах. Всі інші зразки крові були оброблені та проаналізовані, як описано раніше [20]. Концентрації адипонектину, аспартатамінотрансферази (AST), аланінамінотрансферази (ALT), лужної фосфатази та γ-глутамілтрансферази (GGT) вимірювали за допомогою модульного аналізатора P800 (Roche Diagnostics, Мангейм, Німеччина). NEFA в сироватці крові вимірювали за допомогою набору NEFA C (Wako Diagnostics, INstruchemie, Delfzijl, Нідерланди).