Потенційна роль втручання сигнальної системи меланокортину у надлишковій надбавці ваги

Предмети

Анотація

Вплив деяких антиретровірусних препаратів, особливо комбінованої антиретровірусної терапії на основі інгібіторів перенесення ланцюгів інтегрази (INsTI), пов’язаний із збільшенням ваги у людей, які живуть з ВІЛ (ЛЖВ), що перевищує те, що було б явищем „повернення до здоров’я”. Незважаючи на той факт, що збільшення ваги та ожиріння є багатофакторними, загальним епідеміологічним зв'язком ЛЖВ є ІНТІ на основі КАРТИ. Тут ми постулюємо, що втручання в роботу меланокортинової системи (MCS), що функціонує INsTI, відіграє важливу роль у надлишку ваги та ожирінні ЛЖВ, подібно до порушень, спричинених мутаціями рецепторів меланокортину (MCR) у загальній популяції, та антипсихотичної терапії в психіатричній галузі. пацієнтів.

Антиретровірусні схеми, засновані на INsTI, є найбільш використовуваними в країнах з високим рівнем доходу [1]. DTG буде або вже включений до національних рекомендацій щодо лікування майже 60 країн із низьким та середнім рівнем доходу, і PEPFAR рекомендував ввести TDF/3TC/DTG у своїх головних країнах, що в 2021 році буде прийнято

15 мільйонів ЛЖВ [2]. Останнім часом застосування INsTI асоціюється із збільшенням ваги та клінічним ожирінням. ВООЗ визначає ожиріння як ненормальне або надмірне накопичення жиру, яке представляє ризик для здоров'я і в даний час являє собою епідемію, пов'язану зі зменшенням тривалості життя [3]. Широке використання режимів, заснованих на INsTI, може спричинити епідемію збільшення ваги та ожиріння при ЛЖВ, що призведе до перетину тяжкості ожиріння та ВІЛ.

Збільшення ваги, пов'язане з інгібітором перенесення ланцюга інтегрази

Ініціювання КАРТ зазвичай асоціюється із збільшенням ваги, яке приписується події “повернення до здоров’я”. Початок кошику до ери INsTI призвів до збільшення ваги в межах від 1,8 до 2,7 кг за один рік та 4,8 кг за 144 тижні [4]. Загалом, збільшення ваги, пов’язане з нижчою смертністю у пацієнтів із вагою або нормальною вагою, без користі для пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням через збільшення частоти діабету та серцево-судинних захворювань [5]. Ключові клінічні випробування INsTI не повідомляли про зміни ваги, однак жирові субстанції ACTG 5247 та NEAT 01 вказували на більший приріст ваги, переважно у вісцеральній жировій тканині, у групах RAL [6]. У двох нещодавно відкритих, РКД в Африці, режими, засновані на DTG, асоціювались із значно вищим збільшенням ваги та клінічним ожирінням у порівнянні з режимом на основі ефавіренцу [7, 8]. Нещодавній зведений аналіз восьми РКД, спонсорованих Gilead, підтвердив зв'язок INsTI з вищим приростом ваги, ніж PI або NNRTI [9]. Перехід від режиму на основі ІП на режим ДТГ був пов’язаний із значно вищим збільшенням ваги через 48 тижнів [9].

Докази спостережних та когортних досліджень накопичуються з 2017 року, вказуючи на вплив INsTI як загальну ознаку [10]. В останньому CROI (Сіетл, березень 2019 р.), Тематична дискусійна сесія повідомила про докази надмірного збільшення ваги ЛЖВ, як починаючи, так і переходячи на ІНТТІ-засновану тележку [10]. Запропонована ієрархія набору ваги, пов’язана з INsTI, із застосуванням DTG та біктегравіру (BIC), пов’язаного з найбільшим збільшенням [9, 10]. Факторами, пов'язаними зі збільшенням ваги, були основи NRTI, головним чином, включаючи TAF, стать (більший приріст жінок), етнічну приналежність (вищий приріст чорношкірих), а також кількість вихідних CD4 та вірусне навантаження [9, 10]. Крім того, вплив TAF у наївних та пацієнтів, які переходять з TDF або на абакавір у пацієнтів, які переходять зі старого NRTI або TDF, пов’язаний із збільшенням ваги [9, 10].

Функція системи меланокортину: роль у збільшенні ваги та ожирінні

Система POMC/MC4R є найпотужнішим фізіологічним механізмом контролю поведінки споживання їжі та метаболічного енергетичного балансу у ссавців. Відомо, що зміни у функціонуванні цієї системи викликають ожиріння. ARC в гіпоталамусі містить нейрони POMC/CART, які експресують ген POMC і продукують α-MSH, який локально націлений на MC4R і MC3R і викликає стійку анорексигенну реакцію через інгібуючу дію на нейрони NPY, також в ARC, які є орексигенними, а також через дії на нейрони другого порядку (рис. 1). Природне інгібування MC4R через AgRP збільшує споживання їжі та сприяє відкладенню жиру. І навпаки, стимуляція MC4R α-MSH зменшує споживання їжі та сприяє периферичним витратам енергії, разом сприяючи загальному негативному енергетичному балансу [11]. Зовнішні сигнали, лептин та інсулін пригнічують споживання їжі та активізують синтез α-MSH для цільового MC4R, тоді як голодування призводить до гальмування сигналів α-MSH/MC4R, викликаючи почуття голоду (рис. 1).

потенційна

Альфа-MSH, що виділяється нейронами гіпоталамусу POMC/CART, націлені на рецептори MC4R на нейронах другого порядку, викликаючи таким чином анорексигенну відповідь. α-MSH також діє на рецептори MC3R на нейронах AgRP/NPY гіпоталамусу. Це призводить до гальмування вивільнення орексигенних нейропептидів NPY та AgRP, цього останнього, здатного викликати орексигенез через перешкоджання сигналізації MC4R на нейронах другого порядку. Інсулін та лептин інгібують нейрони AgRP/NPY та активують нейрони POMC/CART, тоді як грелін робить зворотні ефекти. INsTI може потенційно впливати на дію α-MSH через MC4R і MC3R і тим самим спричиняти аномальний орексигенез та збільшення ваги. Інгібітор переносу ланцюга INsTI інтегрази, POMC/CART Проопіомеланокортин/кокаїн та амфетамін-регульований транскрипт, AgRP/NPY Агуті-пов’язаний білок/нейропептид Y, стимулюючий альфа-меланоцитарний гормон α-MSH, рецептор меланокортину-3, рецептор MC4R-меланокортин, MC4R-меланокортин.

Мутації MC4R спричиняють моногенне ожиріння, а діти, гетерозиготні чи гомозиготні щодо втрати функції мутантних алелів гена MC4R, розвивають ожиріння, що починається рано [12]. Виразний широкомасштабний аналіз досліджень асоціацій у цілому геному показав варіанти поліморфних генів MC4R, пов’язані із збільшенням ваги [12]. Фармакологічні активатори MC4R використовуються для лікування пацієнтів із ожирінням з генетичними дефектами MC4R, а нещодавно затверджені препарати від ожиріння (бупропіон та налтрексон) активують систему POMC [13]. І навпаки, антагоністи MC4R або зворотні агоністи для лікування анорексії спричиняють збільшення споживання їжі на моделях тварин [13].

Також може бути виявлено несправність MCS. Антипсихотичні засоби асоціюються із збільшенням ваги [14]. Оланзапін збільшував споживання їжі та масу тіла у самок щурів разом із збільшенням NPY та AgRP (орексигенних) та зниженням рівня мРНК POMC (анорексигенних) у ARC [14]. Грелін, орексигенний гормон, що виділяється із шлунку, сильно регулюється у самки щурів, які отримували лікування оланзапіном, що призводить до гіперфагії та збільшення ваги [14].

Дефіцитні дослідження досліджували функцію MCS у ЛЖВ. Рівень α-MSH у плазмі крові підвищений при ЛЖВ, особливо при запущеній інфекції [15]. NPY має вищу імунореактивність у лікворі та плазмі ЛЖВ порівняно з неінфікованими контролями [15]. Примітно, що in vitro DTG спричиняв пригнічення зв’язування α-MSH з MC4R на 64%. Примітно, що INsTI досягають терапевтичних концентрацій ліквору, а в області ARC відсутній гематоенцефалічний бар'єр [10].

Гіпотеза

Оскільки нинішня КАРТ часто включає комбінацію INsTI з двома NRTI, і оскільки надлишок ваги описаний переважно у пацієнтів, які зазнали INsTI, ми припускаємо, що INsTI відіграє вирішальну роль у патогенезі надмірної ваги або клінічного ожиріння у ЛЖВ, які зазнали дії цих препаратів . Ми припускаємо, що втручання INsTI в функцію MCS, що призводить до орексигенної відповіді, є відповідальним механізмом (рис. 1), викликаючи подібні порушення, що спостерігаються при мутаціях MC4R або антипсихотичній терапії [12, 14].