Пов’язки між антенатальним впливом преднізолону та тривалим кортизолом та кортизоном

Дослідження довгострокових наслідків антенатального впливу преднізолону були обмеженими.

впливом

Що додає це дослідження?

У цьому унікальному загальнонаціональному дослідженні за більшістю учасників спостерігали проспективно під час та після вагітності.

Вимірювання кортизолу та кортизону на шкірі голови вважається найбільш оптимальним методом для тривалої концентрації.

Експозиція преднізону в передньоутробному періоді та активність захворювань матері не пов’язані з довгостроковими негативними наслідками у передпубертатному дитинстві.

Як це може вплинути на клінічну практику?

Результати цього дослідження обнадіюють жінок з аутоімунним захворюванням, які застосовують низькі дози преднізону під час вагітності.

В ідеалі під час вагітності жінки не застосовували б жодних ліків; однак, іноді це неминуче, як використання кортикостероїдів при аутоімунних розладах. У дослідженнях на тваринах було показано, що надлишок материнських глюкокортикоїдів під час вагітності, наприклад, введення синтетичних глюкокортикоїдів, пов'язаний із зміненою активністю осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА) з вищими рівнями кортизолу в плазмі потомства, вищим рівнем крові тиск, гіперглікемія та вісцеральне ожиріння в подальшому житті. 1–7

Існує також кілька досліджень на людях, які демонструють, що несприятливі обставини під час вагітності, пов'язані з концентрацією кортизолу у матері (наприклад, материнський стрес, 8 депресія матері 9-11 та тривога матері під час вагітності 12-14), призводять до підвищення концентрації кортизолу та зміни відповідь кортизолу у нащадків. Хронічно підвищений рівень кортизолу пов’язаний із підвищеним ризиком абдомінального ожиріння, гіпертонії, інсулінонезалежного цукрового діабету та серцево-судинних захворювань.15–20

Материнський кортизол підвищується протягом вагітності, але, як правило, лише 10% -20% досягає плоду внаслідок окислення кортизолу до кортизону ферментом 11-бета-гідроксистериддегідрогенази II (11βHSD2) у плаценті. 21–23 .24 Фермент 11βHSD2 також перетворює активний преднізолон у його неактивний метаболіт преднізон.25 Незважаючи на присутність цього ферменту, діти, народжені від матерів, які використовують преднізон під час вагітності, можуть зазнати впливу вищих концентрацій кортикостероїдів у внутрішньоутробному періоді щонайменше трьома різними способами.

По-перше, оскільки плацента ще не повністю розвинена до 12 тижнів гестації, у цей період відбувається пасивна дифузія преднізолону до плоду. 26 По-друге, здатність ферменту 11βHSD2 може бути перевищена зовнішнім введенням кортикостероїдів, 26 27 у підвищеній плацентарній доступності преднізолону. Нарешті, активність 11βHSD2 регулюється прозапальними цитокінами фактором некрозу пухлини (ФНП), інтерлейкіном (ІЛ) -1 та ІЛ-6, які підвищуються при аутоімунних розладах, таких як ревматоїдний артрит (РА), 26 28 що призводить до зменшення інактивації та підвищена доступність преднізолону.

Вплив більш високих концентрацій кортикостероїдів у внутрішньоутробному періоді може впливати на розвиток осі HPA плода із зменшенням негативного зворотного зв'язку через зменшення експресії експресії глюкокортикоїдних рецепторів гіпокампа. 2 Як результат, це може призвести до надмірно активної осі HPA та підвищених циркулюючих глюкокортикоїдів у потомство.2

De Steenwinkel та співавт. 26 повідомили, що діти, народжені від матерів з РА, які застосовували преднізон під час вагітності, мали більш високий рівень кортизолу в слині у віці приблизно 7 років, незалежно від активності захворювання РА матері під час вагітності. фізичні ознаки вищого рівня кортизолу. Основним обмеженням цього дослідження є те, що аналіз кортизолу проводився на основі одноденного збору зразків слини, що є корисним методом для вивчення гострої реактивності осі HPA, але не є хорошим відображенням тривалого рівня кортизолу.

З тих пір став доступним новий метод вимірювання як тривалої концентрації кортизолу, так і кортизону у волоссі шкіри голови.31 Кілька досліджень показали, що це надійний, неінвазивний метод вимірювання ендогенного кортизолу та кортизону у дорослих32–35 і у дітей.30 36 37 Кортизол для волосся є відображенням тривалої дії кортизолу.30 Показано, що у ожирілих дітей концентрація кортизолу у волоссі вища у порівнянні з дітьми, які не страждають ожирінням.24 30 Крім того, у великій когорті населення, яка базується на популяції концентрації кортизолу вже були пов'язані з індексом маси тіла (ІМТ) та несприятливим розподілом жиру в організмі дітей у молодому віці (середній вік 6 років) .38 Також було показано, що рівень кортизолу в волоссі у дітей асоціюється зі стресом при вступі в школу.37

Аналіз кортизолу та кортизону волосся може надати більше інформації про довгострокові наслідки антенатального впливу преднізолону.

У поточному дослідженні ми дослідили, чи є у дітей з антенатальним впливом преднізолону ознаки зміненої активності осі HPA, що відображається хронічно підвищеними концентраціями кортизолу та кортизону у волоссі, зміненим складом тіла (фактори ризику для майбутніх серцево-судинних та метаболічних захворювань) або вищим артеріальним тиском порівняно з дітьми без антенатального впливу преднізолону. Крім того, оскільки прозапальні цитокіни можуть спричинити зниження регуляції 11bHSD2 з подальшим посиленням перенесення преднізолону на плід, ми проаналізували зв'язок між активністю захворювання РА матері під час вагітності та раніше згаданими показниками результатів у дитячому віці.

Методи

Навчання населення

У попередньому дослідженні26, яке показало, що антенатальна експозиція преднізолону пов'язана з підвищеними концентраціями кортизолу в слині у віці приблизно 7 років, було включено 42 дітей та 63 дітей без впливу преднізолону. Концентрації кортизолу у волоссі корелюють із довготривалим виробленням кортизолу в слині, виміряним протягом 1 місяця.32 Тому, щоб набути достатньої сили в цьому перспективному когортному дослідженні, ми прагнули включити порівняну кількість учасників. У цьому дослідженні було залучено 56 дітей із (доза преднізону ≥5 мг/добу протягом щонайменше 2 триместрів вагітності) та 61 дитина без антенатального впливу преднізолону, народжена жінками з РА, віком 515 років, у період з 2014 по 2018 рік.

По-перше, були включені діти, народжені від жінок, які брали участь у дослідженні «Поліпшення ревматоїдного артриту», спричиненого вагітністю, загальнонаціональне перспективне когортне дослідження з питань РА та вагітності та в подальшому з Нідерландів.39 Дослідження PARA було детально описано в інших місцях39. У дослідженні PARA пацієнти з РА, які відповідали переглянутим у 1987 році критеріям Американського коледжу ревматології40 з бажанням завагітніти або вже були вагітними, були зараховані між 2002 і 2008 роками (останній візит у 2010 році).