Повна стаття Полі (I C) та CpG-ODN комбінована аерозолізація для лікування метастазів у легенях та протидії

Оригінальне дослідження

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Додаткові
Цитати
Метрики
Передруки та дозволи
PDF

Анотація

Скорочення

олігодезоксинуклеотиди, що містять мотиви CpG

Вступ

Недавні дослідження на мишах показали, що агоніст TLR3 Poly (I: C) може перетворювати асоційовані з пухлиною макрофаги легенів (TAM) із прихильників пухлини (M2) у такі, що мають пухлиноподібні властивості (M1). 9, 10 Перетворення пов'язане з сигналізацією Poly (I: C) через адаптер TICAM-1/TRIF для індукції експресії M1-пов'язаних генів у TAM, на відміну від інших агоністів TLR, які активують залежний від MyD88 сигнальний шлях. Більше того, агоністи TLR3 можуть також викликати вроджену імунну відповідь 11, 12 і було показано, що вони індукують протипухлинну активність, якщо їх застосовувати окремо або в поєднанні з протираковою вакциною. 13 - 17 Отже, аерозольні агоністи TLR3 можуть поліпшити вроджену CpG-ODN-вроджену імунну протипухлинну відповідь навіть у присутності мікросередовища імуносупресивної пухлини.

Тут ми оцінили аерозольне введення CpG-ODN у поєднанні з Poly (I: C) щодо його ефективності в одночасному блокуванні TAM-індукованої імуносупресії та підтримці постійної активації вроджених імунних клітин при лікуванні експериментальних метастазів меланоми B16 в легенях. Аерозолізацію CpG-ODN/Poly (I: C) також оцінювали в комбінації з дакарбазином, алкилирующим агентом, що застосовується як терапевтичний стандарт у пацієнтів з непрацездатною метастатичною меланомою.

Результати

Комбіноване аерозолювання Poly (I: C) та CpG-ODN зменшує кількість аргіназ- та IL-10-секретуючих пухлинно-асоційованих макрофагів

Як раніше спостерігали для агоніста TLR9 CpG-ODN, 7 аерозолізований агоніст TLR3 Poly (I: C) досяг бронхоальвеолярного простору та завербував імунні клітини мишей C57BL/6 (5–10 мишей в тій же аерозольній коробці), як продемонстрували значне збільшення F4/80 + CD11c- макрофагів та дендритних клітин у суспензіях, отриманих після ферментативного перетравлення легенів мишей, оброблених Poly (I: C), порівняно з мишами, обробленими сольовим розчином ( Рис. 1 ).

Опубліковано в Інтернеті:

Окрім блокування перетворення ТАМ у фенотип М2, нещодавно було показано, що лікування полі (I: C) сприяє дозріванню супресивних клітин, отриманих мієлоїдами (MDSC), незрілих клітин, часто підвищених у хазяїнах, що несуть пухлину, роблячи їх компетентними для NK-клітини активація. Дійсно, інкубація клітин CD11b + Gr1 + MDSC, оброблених полі (I: C), з NK-клітинами, індукувала підвищення регуляції експресії CD69 на поверхні NK-клітин та збільшувала продукцію їх інтерферону-γ. 10 Наші результати показали, що комбінація Poly (I: C) з аерозольованим CpG-ODN значно розширювала частоту клітин DX5 + у інфільтратах пухлини легенів та збільшувала їх цитотоксичну активність щодо клітин пухлини B16. Таким чином, активація NK-клітин може залежати від прямого впливу аерозольованого CpG-ODN на NK-клітини, індукованого блокуванням супресивних макрофагів, а також від опосередкованого впливу Poly (I: C) на NK-клітини через індукцію NK-клітини -активуючі молекули на MDSC, присутні в мікросередовищі пухлини.