Природа та функції аутоантитіл
Кіт Елкон
Професор медицини та керівник відділу ревматології Медичного факультету університету Вашингтона, Сіетл, Вашингтон, США
Паоло Казалі
Дональд Л Брен, професор медицини, молекулярної біології та біохімії та директор Центру імунології Каліфорнійського університету, Ірвін, Каліфорнія, США
РЕЗЮМЕ
ВСТУП
Аутоантитіла - це антитіла, які реагують із власними антигенами. Ці антигени можуть бути знайдені у всіх типах клітин (наприклад, хроматин, центромери) або бути високоспецифічними для певного типу клітин в одному органі тіла (наприклад, тиреоглобулін у клітинах щитовидної залози). Вони можуть містити білки, нуклеїнові кислоти, вуглеводи, ліпіди або різні їх комбінації. При системному вовчаку та пов’язаних із цим системних аутоімунних розладах домінуючими антигенами є рибонуклеопротеїни (RNP) або дезоксирибонуклеопротеїни з причин, які будуть описані далі в цій статті. Багато аутоантитіл є корисними біомаркерами хвороби. Вони також можуть повідомити нас про основні механізми втрати толерантності та запалення у пацієнтів з аутоімунними розладами.
Незважаючи на фізіологічну елімінацію (негативний відбір) або функціональну інактивацію (анергію) високоафінних, самореактивних Т і В лімфоцитів у тимусі та кістковому мозку відповідно, є переконливі докази того, що потенційно аутореактивні клітини з низьким спорідненістю зберігаються і що для виживання Т і, ймовірно, В лімфоцитів у периферичній імунній системі необхідна низькоафінна реактивність до власних антигенів. Тому не дивно, що у здорових людей виявляються IgM і, іноді, аутоантитіла з низьким титром IgG, наприклад ревматоїдні фактори (РЧ), антитіла до одноланцюгової ДНК та антинуклеарні антитіла. Як буде розглянуто далі в цьому огляді, властивості цих аутоантитіл з низьким спорідненістю, переважно немутованих IgM, принципово відрізняються від властивостей високоафінних, соматично мутованих аутоантитіл IgG у станах хвороби, які в цьому огляді називаються патогенними аутоантитілами. Тут ми обговоримо, як виникають ці патогенні аутоантитіла, що пояснює їх специфічність, як вони викликають захворювання та чи мають вони значення як біомаркери конкретних захворювань.
СТИМУЛІ ДЛЯ ПОКОЛЕННЯ АВТОМАТИЧНИХ ТІЛ
Наявність аутоантитіл, високоспецифічних для органів-мішеней, при органоспецифічних аутоімунних захворюваннях, таких як тиреоїдит, цукровий діабет 1 типу та первинний біліарний цироз, настійно свідчить про те, що аутоантитіла стимулюються запаленням в органі-мішені, хоча перехресна реактивність з мікробними антигенами ( не можна виключити. Посттрансляційно модифіковані самоантигени, здавалося б, викликають аутоантитіла, які є дуже специфічними та мають прогностичне значення. При системних аутоімунних захворюваннях, таких як системний вовчак, походження аутоантитіл менш чітке, оскільки антитіла не є специфічними для клітинного типу і вражають безліч органів-мішеней. Як обговорювалося пізніше, генетичні моделі вказують на те, що аутоантитіла до внутрішньоклітинних антигенів можуть стимулюватися надмірним антигенним потягом антигенів, що вивільняються з відмираючих клітин, а також посиленими реакціями, пов'язаними з внутрішньою патологією В або Т лімфоцитів.
ПОКЛАДЕННЯ ПАТОГЕННИХ АВТОАНТІТЕЛІВ
Природні аутоантитіла
Антитіла, які зв'язуються з різними екзогенними антигенами, такими як бактерії, віруси та гриби, а також самоантигени (наприклад, нуклеїнові кислоти, фосфоліпіди, еритроцити, білки сироватки крові, клітинні компоненти, інсулін або тиреоглобулін) становлять значна частка імуноглобулінів у здорових людей. 1 Оскільки вони виникають незалежно від відомої та/або навмисної імунізації, їх називають природними антитілами або аутоантитілами. Через свою широку реакційну здатність на широкий спектр мікробних компонентів природні антитіла відіграють важливу роль у первинній лінії захисту від інфекцій. 2 - 5 Оскільки вони також розпізнають різноманітні самоантигени, вони відіграють роль у розвитку репертуару В-клітин та гомеостазі імунної системи. 6
Більшість природних аутоантитіл є IgM і поліреактивними, тобто вони зв'язуються з кількома непов'язаними антигенами, як правило, з помірною внутрішньою спорідненістю, хоча природні монореактивні антитіла також існують. 1, 7, 8 Незважаючи на низьку до помірної внутрішньої спорідненості їх антигензв'язувальних ділянок, завдяки своїй декавалентності природні антитіла IgM мають високу загальну авідність зв'язування, що робить ці антитіла особливо ефективними в зв'язуванні антигенів з повторювана структура на поверхні клітин, тканин, бактерій та вірусів (вставка 1). Природні аутоантитіла продукуються в основному клітинами (CD5 +) B-1, 9 - переважаючими лімфоцитами в репертуарі В-клітин новонароджених та крайовими зонами B-клітин. 10-12 клітин B-1 є високоефективними у представленні антигену 13 і можуть відігравати важливу роль у виробленні патогенних аутоантитіл при ряді аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, первинний антифосфоліпідний синдром та системний вовчак. 14 - 18
Графа 1 Поліреактивність антитіл
Соматичний відбір призводить до аутоантитіл із високою спорідненістю та зміною класу
Незважаючи на те, що природні аутоантитіла можуть за відповідних умов створити шаблони для виникнення патогенних аутоантитіл із вищою спорідненістю та зміною класів, їх точна фізіологічна та патогенна роль залишається визначеною.
Генетичні відхилення, схильні до утворення аутоантитіл
Виробництво патогенних аутоантитіл означає суттєве порушення толерантності до власних антигенів. Генетичні дослідження на людях показали, що повномасштабне клінічне аутоімунне захворювання є результатом численних генетичних змін, на які, ймовірно, впливають фактори навколишнього середовища. Незважаючи на полігенну природу аутоімунних розладів людини, нокаутування та надмірна експресія окремих генів на мишачих моделях були особливо повчальними для з'ясування кількох ключових шляхів, що призводять до аутоімунітету, пов'язаного з виробленням аутоантитіл. Тут ми коротко виділимо спонтанні або індуковані генетичні зміни у трьох загальних шляхах, що призводять до мишей системного вовчака або ревматоїдного артриту.
Аномальна виживаність аутореактивних лімфоцитів
Добре описані зміни в молекулах, що сприяють аномальному виживанню аутореактивних лімфоцитів. Прикладами таких змін є мутації Fas/CD95, що призводять до фенотипу lpr у мишей та аутоімунний лімфопроліферативний синдром/синдром Канале Сміта у людей, 39 надмірна експресія В-клітинного стимулятора BLyS (також відома як BAFF) та надмірна експресія антиапоптотичного регулятора Bcl-2.
Дефектне видалення апоптотичних клітин
Повідомляється, що втрата або дефіцит функції ряду білків, причетних до видалення апоптотичних клітин, викликає вовчакоподібні захворювання у мишей. До складу задіяних білків входять рецептори, такі як Mer, а також опсоніни сироватки (наприклад, природні антитіла IgM, C1q, амілоїдний компонент P сироватки [SAP] та фактор росту епітеліального росту глобуліну молочного жиру [MFG-E8]), які покривають відмирання клітин. 40, 41 Задіяні механізми відрізняються. Дефіцит Мер призводить до того, що макрофаги отримують прозапальний, а не протизапальний сигнал при проковтуванні апоптотичних клітин. Дефектний кліренс апоптотичних клітин у поверхневих мишей-нокаутів IgM, C1q, SAP та MFG-E8 може схилити до вовчака через повільний кліренс апоптотичних клітин, що призводить до постапоптотичного некрозу та/або через відсутність взаємодії зі специфічними інгібуючими рецепторами на фагоциті. Сайти, на яких проявляється дефектний апоптоз, відрізняються; у мишей з дефіцитом C1q апоптотичні клітини накопичуються в нирках, тоді як у мишей-нокаутів MFG-E8 апоптотичні клітини накопичуються в зародкових центрах.