Роман Adipokine Gremlin 1 протидіє дії інсуліну та підвищує рівень діабету 2 типу та

Анотація

Вступ

Ожиріння є основним фактором зростання поширеності інсулінорезистентності/діабету 2 типу (T2D) та пов'язаних з ним ускладнень, включаючи серцево-судинні захворювання, неалкогольну жирову хворобу печінки (NAFLD) та важку форму, неалкогольний стеатогепатит (NASH). Гіпертрофічне ожиріння з розширеними жировими клітинами тісно пов'язане з резистентністю до інсуліну та запаленою та нерегульованою підшкірною жировою клітковиною зі зниженою здатністю накопичувати надлишки жиру і, навпаки, сприяючи накопиченню ектопічного ліпіду в інших тканинах, включаючи печінку та скелетні м'язи (1). Привабливим терапевтичним підходом для лікування гіпертрофічного ожиріння є сприяння побурінню білої жирової тканини для збільшення біогенезу мітохондрій та витрат енергії всього тіла. Однак існує потреба в нових сенсибілізуючих інсулін препаратах для лікування резистентності до інсуліну/T2D незалежно від впливу на ожиріння.

gremlin

Ми та інші раніше демонстрували, що підвищена жирова тканина та рівень циркуляції BMP4 можуть протидіяти ожирінню, сприяючи побурінню білої жирової тканини (1,2). Однак як жирова тканина, так і сироватковий рівень BMP4 насправді збільшуються при ожирінні як у людини, так і у мишей (3–5), тоді як бежеві/коричневі маркери жирових клітин знижуються при ожирінні.

Важливою причиною цього є те, що ендогенні антагоністи BMP також збільшені. Жирова тканина людини експресує кілька антагоністів, включаючи Gremlin 1, Noggin, Chordin-like 1, Follistatin та BAMBI (3), але ми виявили, що секретований антагоніст BMP2/4 Gremlin 1 є основним ендогенним антагоністом, що інгібує індуковану BMP4 диференціювання клітин-попередників та білі до перетворення адипоцитів у бежевий/коричневий (3). Крім того, Gremlin 1 - секретується білок, помітно підвищений у жировій тканині при гіпертрофічному ожирінні людини, тоді як він фактично знижений у мишей із ожирінням, у яких Ноггін в першу чергу підвищений (3).

Підвищений рівень цих антагоністів у жировій тканині із ожирінням зменшує передачу сигналів BMP4, прихильність клітин-попередників та подальшу індукцію адипогенезу бежево-коричневого кольору (1,3). Відповідно до цього, ми також продемонстрували, що сигналізація BMP4 помітно знижується в жировій тканині при ожирінні, незважаючи на підвищену експресію та секрецію BMP4 (1,3). У сукупності ці спостереження дозволяють припустити, що Gremlin 1 є цікавою мішенню для ожиріння людини і що він також може брати участь у розвитку гіпертрофічного ожиріння та фенотипу ожиріння при ускладненнях резистентності до інсуліну (тобто T2D та NAFLD/NASH), як маркер посиленого позаматкового накопичення жиру. НАЖХП первинно характеризується накопиченням внутрішньопечінкових триацилгліцеринів (ТГ) і присутній у 75–90% пацієнтів із Т2Д (6,7). НАЖХП може перерости у важкий стан НАСГ, що характеризується розвиненим гістологічним ремоделюванням, включаючи фіброз, часточкове запалення, гепатоцелюлярне балонування та ризик раку печінки.

У цьому дослідженні ми вимірювали рівні сироватки Gremlin 1 та мРНК скелетних м’язів, жирової тканини та печінки у когортах без та з діабетом та у пацієнтів із НАЖХП/НАСГ. Ми також оцінили вплив Gremlin 1 на передачу інсуліну та дію в цих трьох основних тканинах-мішенях на інсулін. Наші результати визначають Gremlin 1 як новий біомаркер та потенційну терапевтичну мішень при резистентності до інсуліну та супутніх ускладнень.

Дизайн та методи дослідження

Вивчення популяцій

Всі дослідження проводились відповідно до Гельсінської декларації. Усі суб'єкти дали письмову інформовану згоду перед тим, як брати участь у дослідженнях.

Когортний FDR/Контроль

У цій когорті було вивчено 34 небідних суб'єкта: 17 осіб з принаймні одним відомим родичем першого ступеня (FDR) з T2D та 17 осіб без відомої генетичної схильності до T2D, визначеного як відсутність сімейної історії (контрольні суб'єкти). Групи були підібрані за статтю (10 жінок в обох групах) та ІМТ та мали подібний вік (Таблиця 1). Для розрахунку інсулінорезистентності та рівнів глюкози натще у плазмі крові застосовували індекс інсулінорезистентності (HOMA-IR) за формулою: HOMA-IR = (глюкоза в плазмі натще × інсулін у плазмі натще)/22,5. Місцеві біоптати підшкірної жирової тканини були отримані з нижньої черевної стінки, як повідомлялося раніше (3). Протокол дослідження був затверджений (S655–03) Етичним комітетом Академії Салгренської, Університет Гетеборга.

Інші когорти

Парні зразки підшкірної, сальникової вісцеральної жирової тканини та печінки відбирали під час лапароскопічної операції на животі, як описано раніше (6). Жирову тканину негайно заморозили у рідкому азоті та зберігали при -80 ° C. Дослідження було схвалено Комітетом з етики Університету Лейпцига (номер затвердження 159–12–21052012; Лейпциг, Німеччина). ІМТ розраховували за вагою (кілограми), поділеною на квадрат зростання (метри).

Когорта ND/D (таблиця 1): у поперечному дослідженні ми досліджували мРНК GREMLIN 1 у парних зразках вісцеральної/сальникової та черевної підшкірної жирової тканини (n = 233; ІМТ> 30 кг/м 2). З них 105 осіб мали нормальний рівень глюкози, а 128 мали T2D.

Когортний GIR (таблиця 1): у 93 осіб (ІМТ 24–37 кг/м 2) з нормальною толерантністю до глюкози (NGT) оцінювали мРНК жирової тканини GREMLIN 1 щодо швидкості інфузії глюкози (GIR) в еуглікемічно-гіперинсулінемічних затискачах. згідно з описаними раніше процедурами (6).

Когорта ND/D/NAFLD (таблиця 1): когорта з 52 осіб із ожирінням з широким діапазоном вмісту жиру в печінці та з (n = 28; ІМТ 34 ± 5,8 кг/м 2) або без T2D (n = 23; ІМТ 34 ± 5,9 кг/м 2). МРНК GREMLIN 1 вимірювали як у парних жирових тканинах, так і в зразках печінки. Для вимірювання метаболічних параметрів усі вихідні зразки крові відбирали між 8 і 10 ранку після нічного голодування та аналізували, як описано раніше (6).