Розподіл та зв’язування білків із плазмою крові Cambridge MedChem Consulting

Ресурси для виявлення наркотиків

  • Додому
  • Про CMC
  • Новини
  • Категорії новин
  • Звичайно
  • Публікації
  • Ресурси щодо виявлення наркотиків
    • Визначення етапу
    • Перевірка цілей
    • Ідентифікація звернення
    • Ідентифікація свинцю
    • Оптимізація свинцю
    • Властивості ADME
      • Поглинання та біодоступність
      • Розподіл та зв’язування з білками плазми крові
      • Півжиття
      • Транспортери
      • ABCB1
      • Транспортери_взаємодії
      • Проникнення мозку
      • Обмін речовин
      • CYP_interactions
      • Інгібування CYP3A4
      • Інгібування CYP2D6
      • Інгібування CYP2C19
      • Інгібування CYP2C9
      • Альдегід-оксидаза
      • Формулювання
    • Доклінічна токсичність
    • Різне
    • Доклінічний контрольний список
  • Зв'язок
  • Журнали журналів
  • LinkedIn

Розподіл лікарського засобу часто вимірюється як об'єм розподілу (Vdss) і є мірою об'єму рідини, який був би необхідний для утримання кількості лікарського засобу, що знаходиться в організмі, при тій же концентрації, що і у плазмі. Важливо зазначити, що виміряні обсяги не є фактичними фізичними обсягами, а є очевидними обсягами на основі розведення препарату в плазмі. Однак обсяги рідини в різних відділеннях можуть поставити спостережувані обсяги розподілу в контекст.

Об'єм розподілу (L) = кількість препарату в організмі (мг)/плазмова концентрація препарату (мг/л)

Часто це нормується до ваги тіла в кг, в цьому випадку одиницями є L/Kg.

Типові обсяги рідини для чоловіка 70 кг складають (% та L)

загальна кількість води: внутрішньоклітинний об'єм: позаклітинний об’єм: об'єм плазми: об'єм крові:
60%, 42 л
40%, 28л
20%, 14л
4%, 3л
8%, 5,5 л

Препарат з високим вмістом Vd має схильність виходити з плазми та потрапляти в позасудинні відділи організму, що означає, що для досягнення заданої концентрації в плазмі необхідна більша доза препарату. (Високий Vd призводить до розподілу руди в інших тканинах). І навпаки, препарат із низьким вмістом Vd має схильність залишатися в плазмі, тобто для досягнення заданої концентрації в плазмі необхідна менша доза препарату. (Низький Vd означає менший розподіл в інших тканинах).

Приклади сполук з різним обсягом розподілу

плазмою

ЛікиVDКоментаріВластивості
Варфарин 8л Відображає високий ступінь зв’язування з білками плазми. PPB = 99%, T1/2 = 37-89год
Теофілін 30л Представляє розподіл у загальній кількості води в організмі. PPB = 40%, T1/2 = 8 год
Хлорохін 15000л Високоліпофільні молекули, які поділяються на жир PPB = 55%, T1/2 = 1-2 місяці
NXY-059 8л Високозаряджена гідрофільна молекула. PPB = 30%, T1/2 = 2-4 год

Розподіл препарату з плазми в тканинах-мішенях може здійснюватися за допомогою ряду факторів, таких як висока молекулярна вага, але, мабуть, найважливішим є зв’язування з білками плазми крові (PPB). З'єднання, які в значній мірі пов'язані з білками плазми, матимуть низький об'єм розподілу (Vdss), можуть мати тривалий період напіввиведення з плазми (T1/2) і мати низький кліренс (Cl) як печінкою (печінкою), так і нирками (нирками) маршрути. Високе зв’язування з білками плазми крові може також впливати на ефективність, оскільки, як правило, вільна фракція препарату відповідає за фармакологічну дію.

Період напіввиведення може бути пов'язаний з обсягом розподілу за допомогою наступного рівняння

Період напіввиведення (години) = 0,693 х (об'єм розподілу (л)/кліренс (л/год)

Більша частина кліренсу ліків відбувається через печінку та нирки, тому ліки з великим обсягом розподілу будуть мати більшість ліків у тканинах поза плазмою і тим самим захищають від кліренсу.

Вимірювання зв’язування з білками плазми

Швидкий спосіб зрозуміти, чи може проблема зв’язування з білками плазми - це додати сироватку до екрану in vitro, якщо очевидна спорідненість падає, це часто є доказом того, що ліганди зв’язуються з білками плазми, ви також можете додати очищені компоненти (наприклад, людський сироватковий альбумін), щоб отримати уявлення про те, які білки можуть бути задіяні.

Діаліз рівноваги є найбільш широко прийнятим методом оцінки зв'язування з білками плазми, оскільки неспецифічні зв'язувальні ефекти мінімізовані в порівнянні з іншими методами, такими як ультрафільтрація, але є відносно повільним процесом, починаючи з 4-24 годин при 37 С. може бути важко виміряти концентрацію незв'язаного препарату, у цих випадках може бути краще використовувати 10% плазму в буфері. Дуже погано розчинні сполуки можуть також давати аномальні результати, як і сполуки, нестійкі в плазмі.

Ультрафільтрація підходить для швидкого скринінгу і вимагає дуже мало суміші. З'єднання інкубують у плазмі протягом 1 години, потім центрифугують при 2700 об/хв 10 хв. Потім супернатант аналізують на концентрацію лікарського засобу. Цей метод може бути сприйнятливим до неспецифічного зв'язування.