Розуміння можливостей для профілактики ожиріння та раку ендометрія
Анотація
В усьому світі ожиріння стало серйозною кризою в галузі охорони здоров’я. Надмірна вага та ожиріння не тільки збільшують ризик серцево-судинних захворювань та діабету 2 типу, але також є відомими факторами ризику для різних типів раку. Серед усіх видів раку збільшення індексу маси тіла найбільш сильно пов'язане із захворюваністю на рак ендометрія та смертністю. Молекулярні механізми, що лежать в основі того, як жирова тканина та ожиріння сприяють патогенезу раку ендометрія, стають все більш зрозумілими і виявили ряд раціональних стратегій, як поведінкових, так і фармацевтичних, для профілактики як первинного, так і рецидивуючого захворювання.
Ожиріння та ризик раку ендометрія: механізми та раціональні стратегії профілактики раку
Хоча передбачалося, що надлишок естрогену через периферичну конверсію андростендіону в естрон обумовлює підвищений ризик раку ендометрія у жінок із ожирінням, нові дослідження передбачають інші механізми, за допомогою яких ожиріння сприяє розвитку раку ендометрія. Цей огляд обговорить сучасне розуміння того, які фактори лежать в основі асоціації ожиріння та раку ендометрія, а також які стратегії доступні як для профілактики, так і для лікування.
Ожиріння та порушення гормонального балансу
Естроген сприяє зростанню ракових клітин ендометрія як за допомогою прямої, так і опосередкованої регуляції транскрипції генів. Зв’язування з цитоплазматичними рецепторами естрогену альфа та бета (ERα та ERβ) призводить до набору транскрипційних ко-факторів та безпосередньої активації широкого спектру генів, що реагують на естроген. Рецептори естрогену також можуть зв'язуватися естрогензалежним та незалежним чином з іншими факторами транскрипції та посилювати транскрипцію генів за допомогою альтернативних елементів відповіді 15, 16. Очевидно також, що сам естроген чинить швидкі, негеномні ефекти, пов'язані з різноманітними каскадами сигналізації цитоплазматичної кінази 16, 17. Лікування 17β-естрадіолом (Е2) активує шляхи PI3-кінази та MAPK, які пов’язані з клітинною проліферацією, і часто гіперактивуються при раку. Прямий зв'язок між рецепторами естрогену та рецепторами клітинної поверхні, включаючи IGF-1R та EGFR, являє собою механізм, який безпосередньо пов'язує естроген з нижчими кіназними каскадами, що сприяють росту клітин та прогресуванню пухлини.
У нормальному передменструальному ендометрії прогестерон протидіє естрогену обумовленій проліферації та індукує залізисту диференціацію та децидуалізацію строми ендометрія. Отже, умови, що супроводжуються тривалим дефіцитом прогестерону, сприяють проліферації ендометрію та збільшують ризик гіперплазії ендометрія та його прогресування до раку ендометрія 18,19. Наприклад, нуліпарність, нерегулярні менструації та тривала постменопаузальна замісна гормональна терапія неопанованим естрогеном пов’язані із збільшенням ризику раку ендометрія 18-20. У жінок із ожирінням перед менопаузою відсутність прогестерону внаслідок ановуляції, така як спостерігається при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ), також може сприяти ризику раку ендометрія.
СПКЯ є гетерогенним розладом, що вражає 6-8% жінок, що характеризуються надлишком андрогенів, порушеннями менструального циклу внаслідок овуляторної дисфункції, і часто асоціюється з полікістозною морфологією яєчників 21. Ожиріння виявляється приблизно у 30-70% жінок із СПКЯ 22. Основним елементом цього розладу є наявність резистентності до інсуліну, яка погіршується ожирінням. Нещодавнє австралійське дослідження випадків лікування жінок у віці до 50 років показало, що жінки з СПКЯ мали в чотири рази більший ризик раку ендометрія порівняно з жінками без СПКЯ 23. При поправці на ІМТ СПКЯ залишався незалежним фактором ризику і асоціювався з більш ніж вдвічі підвищеним ризиком раку ендометрія.
Діабет 2 типу та гіперінсулінемія
Гіперінсулінемія та інсулінорезистентний стан тісно пов’язані з ожирінням. Епідеміологічно, ряд досліджень показав помірний зв'язок діабету з ризиком раку ендометрія. Цікаво, що в трьох дослідженнях найбільш значущі ризики спостерігались у жінок, які страждали ожирінням та діабетом 24, 27, 29. Дослідження Troisi та співавт. Досліджувало рівень інсуліну у жінок з раком ендометрія порівняно з контролем, щоб визначити, чи може підвищений рівень інсуліну пояснити зв'язок ожиріння та раку ендометрію 30. Хоча підвищений рівень інсуліну в сироватці крові, вимірюваний С-пептидом, асоціювався з підвищеним ризиком розвитку раку ендометрія, підвищення рівня сироваткового інсуліну само по собі не могло бути причиною асоціації ожиріння та раку ендометрія.
Кілька нещодавніх досліджень, включаючи одне з нашої групи, демонструють зв'язок інсулінорезистентності з ризиком раку ендометрія з використанням адипонектину як сурогатного маркера для інсулінорезистентності 31-34. Цей адипокін можна вимірювати у сироватці крові або плазмі крові та демонструє рівні, пропорційно пропорційні резистентності до інсуліну. Використовуючи схему дослідження випадків та контролю, наша група виявила, що низький рівень адипонектину в значній мірі асоціюється з ризиком раку ендометрія, незалежно від ІМТ. Згодом у великому проспективному вкладеному дослідженні «контроль випадків», спонсорованому Всесвітньою організацією охорони здоров’я, було проведено дослідження щодо ризику адипонектину та раку ендометрія 34. Всі зразки були зібрані перспективно, а ті, що використовувались для аналізу, були з періоду часу до початку раку ендометрія. Це дослідження підтвердило, що низькі рівні адипонектину були пов'язані з ризиком раку ендометрія, знову ж незалежно від ІМТ, що наводить на думку, що резистентність до інсуліну є незалежним фактором ризику раку ендометрія.
Специфічний вплив гіперінсулінемії на патогенез раку, асоційованого з ожирінням, недостатньо чітко визначений. Наша група продемонструвала, що проліферативний ефект естрогену на ендометрій посилюється у ожирілих та худих тварин 35. Використовуючи модель гіперінсулінемії щурів Цукера, естроген викликав значно вищу експресію пропроліферативних генів, цикліну А та c-myc та в ендометрії щурів із ожирінням, порівняно з тим, що спостерігався у худих контрольних тварин. І навпаки, індуковане естрогеном інгібітор клітинного циклу p27Kip1 та антипроліферативні гени sFRP4 та RALDH2 більш виражені в ендометрії із ожирінням. Отже, ожиріння змінює баланс між про- та антипроліферативними сигналами на користь росту ендометрія.
Інсуліноподібні фактори росту
Системний рівень IGF також змінюється ожирінням. Шість IGFBP зв'язуються та модулюють біоактивність IGF, перешкоджаючи зв'язуванню з рецепторами. У той час як збільшене вироблення естрогену безпосередньо збільшує синтез IGF-1, 36,37 тривала гіперінсулінемія призводить до зниження синтезу IGFBP1 та 2 7. IGFBP1 найбільш сильно експресується ендометрієм людини 38, 39. Отже, ожиріння сприяє одночасному збільшенню циркулюючого IGF і зменшенню IGFBP1, що призводить до чистий приріст біодоступного IGF-1 7, 40, 41 .
Сигнальні шляхи інсуліну та IGF
Інсулін та IGF використовують загальні сигнальні механізми 42. Як проілюстровано на малюнку 3, після зв’язування лігандів, опосередковане рецептором фосфорилювання білка рифленого субстрату 1 (IRS-1) призводить до активації сигнальних шляхів PI3K/AKT/mTOR і MAPK, що сприяють виживанню та проліферації клітин 42 .
Зв'язування IGF-1 з його рецептором призводить до автофосфорилювання IGF-1R і подальшої активації безлічі подальших сигнальних шляхів. Клітинна проліферація здійснюється через шляхи PI3K та MAPK. Поведінкові та фармацевтичні втручання, що знижують ожиріння та рівень IGF-1, активізують AMPK, а отже представляють раціональну терапевтичну стратегію для профілактики раку ендометрія.