Шляхи орексину до стійкості до ожиріння

Таммі А. Баттерик

Система охорони здоров'я ветеранів Міннеаполіса, Дослідження 151, One Veterans Drive, Міннеаполіс, Міннесота, США 55417

Чарльз Дж. Біллінгтон

Система охорони здоров'я ветеранів Міннеаполіса, Дослідження 151, One Veterans Drive, Міннеаполіс, Міннесота, США 55417

b Департамент харчової науки та харчування, Університет Міннесоти, 225 Харчові науки та харчування, 1334 Eckles Avenue, Сент-Пол, штат Міннесота, США 55108

c Медичний факультет Медичної школи Університету Міннесоти, Люкс 14-110 Phillips-Wangensteen Bldg, 420 Delaware Street SE, MMC 194, Minneapolis, MN USA 55455

Катерина М. Коц

Система охорони здоров'я ветеранів Міннеаполіса, Дослідження 151, One Veterans Drive, Міннеаполіс, Міннесота, США 55417

Джошуа П. Ніксон

Система охорони здоров'я ветеранів Міннеаполіса, Дослідження 151, One Veterans Drive, Міннеаполіс, Міннесота, США 55417

Анотація

Спонтанна фізична активність та орексин

Незважаючи на генетичні впливи та знежирене середовище, схильність до ожиріння у людей та тварин різниться, і деякі особи протистоять ожирінню [1–6]. Стійкість до ожиріння позитивно корелює з підвищеною спонтанною фізичною активністю (СПА), що визначається як усі рухи, не пов'язані з формальними фізичними вправами; SPA сприяє стійкості до ожиріння завдяки збільшенню термогенезу активності без фізичних вправ (NEAT) [Огляд у 7]. Термогенний ефект тонких, але хронічних посилених рухів має важливий вплив на енергетичний баланс, і NEAT суттєво сприяє стійкості до ожиріння [8,5,9,10]. Хоча заслуговують уваги дослідження як на людях, так і на гризунах, продемонстрували, що відмінності в повсякденному житті та схильність до загальних рухів можуть передбачити стійкість до ожиріння [11,12,5,13], основні нервові механізми, що рухають СПА, залишаються відносно невизначеними.

Вважається, що багато областей мозку, нейромедіатори та нейропептиди сприяють SPA та стійкості до ожиріння [14]. Доведено, що нейропептид гіпоталамусу орексин (гіпокретин), який спочатку цікавив енергетичний баланс через його вплив на харчування та збудження, відіграє інтегративну роль в енергетичному балансі та витратах [15,16]. Протягом останнього десятиліття робота в нашій лабораторії та в інших місцях колективно демонструвала важливість орексину у стійкості до ожиріння [17–19,9]. Однак на сьогоднішній день невідомі клітинні сигнальні механізми, за допомогою яких орексин впливає на довго- і короткострокові зміни в СПА. Дані досліджень ішемії та окисного стресу свідчать про те, що передача сигналів орексину може впливати на фактори транскрипції, що беруть участь у стійкості до цих стресових факторів, і що ці шляхи можуть мати критичну участь у впливі орексину на метаболізм. Основною метою цього огляду буде оцінка сигнальних каскадів орексину гіпоталамусу, які потенційно лежать в основі механізмів, завдяки яким орексин надає стійкість до ожиріння.

Стійкість до орексину та ожиріння

Одним з основних висновків, що пояснюють різницю у збільшенні ваги у цій моделі, є те, що АБО тварини виявляють більший SPA, ніж більший контроль за ожирінням [27]. Кілька рядків доказів свідчать, що орексин сприяє фенотипу SPA. Відомо, що ін’єкція орексину A (OXA) у ростральний бічний гіпоталамус (rLH), ядро паравентрикулярної гіпоталамуса, ядро акумулятора або третій шлуночок стимулює SPA як на моногенетичних, так і на полігенетичних моделях гризунів [28–32], а також як на щурах DR, так і на OR демонструють вищу реакцію SPA на орексин, ніж показники контролю ожиріння [19,9]. Непряма калориметрія показує, що окси-індукований SPA призводить до збільшення споживання кисню, вироблення СО2 та термогенезу [29]. Крім того, підвищена чутливість до OXA у щурів АБО частково зумовлена вищими рівнями експресії рецепторів орексину, особливо у rLH [17,9]. Хоча ефекти OXA на SPA можуть виявлятись у кількох конкретних місцях мозку, більша частина нашої роботи, таким чином, зосереджена на rLH.

Дані свідчать, що основні генетичні відмінності сприяють стійкості до ожиріння, що орексин є важливим компонентом цієї мінливості, і що описані вище полігенні моделі гризунів придатні для тестування потенційних орексинових опосередкованих мозкових механізмів стійкості до ожиріння. Робота з цими моделями тварин чітко визначила прямий зв’язок між передачею сигналів орексину та нейромодуляцією СПА; однак клітинні сигнальні шляхи, через які орексин опосередковує SPA та стійкість до ожиріння, все ще залишаються в основному невідомими [9,38]. Ми представляємо тут докази багаторазових досліджень in vitro, включаючи дані нашої постійної роботи та даних інших моделей гризунів, не зосереджених на орексині, щоб окреслити потенційні механізми, за допомогою яких орексин може впливати на стійкість до ожиріння.

Орексини та передача сигналу

Орексини складаються з двох пептидів, OXA та орексину B (OXB; гіпокретин 2); обидва вони отримують шляхом модифікації після перекладу із загального попередника, препро-орексину [39–41]. Експресія препро-орексину в ЦНС, як видається, обмежена підмножиною клітин бічного та перифорнічного гіпоталамуса [40,42], тоді як OXA- та OXB-імунореактивні волокна рясніють як у гіпоталамічній, так і в позагіпоталамічній областях [42– 44]. Пептиди орексину є ендогенними лігандами для двох рецепторів, пов'язаних з G білками, рецепторів орексину 1 та 2 (OX1R та OX2R; відповідно); рецептори орексину широко і диференційовано розподілені по всьому мозку [39,45,46]. Фармакологічні дані підтверджують, що OX1R має вищу селективність щодо OXA, тоді як OX2R пов'язує з подібною спорідненістю до обох орексинів [39]. Хоча, здається, OXB може певною мірою викликати SPA [32], і ми не відкидаємо потенційної ролі OXB у стійкості до ожиріння, але наразі внесок OXB у сприяння витратам енергії незрозумілий. Тому цей огляд зосереджений на OXA; як такий, тут будуть безпосередньо розглянуті лише потенційні механізми передачі сигналу OXA.