Сибутрамін зменшує годування, жир у організмі та покращує резистентність до інсуліну у чоловіків Wistar, які страждають ожирінням
Майкл Браун
1 1 Медичний факультет Ліверпульського університету, поштова скринька 147, Ліверпуль, L69 3GA
Чень Бінг
1 1 Медичний факультет Ліверпульського університету, поштова скринька 147, Ліверпуль, L69 3GA
Пітер Кінг
1 1 Медичний факультет Ліверпульського університету, поштова скринька 147, Ліверпуль, L69 3GA
Люсі Пікаванс
1 1 Медичний факультет Ліверпульського університету, поштова скринька 147, Ліверпуль, L69 3GA
Девід Хіл
2 2 Knoll Pharmaceuticals Research and Development, Ноттінгем, NG1 1GF
Джон Уайлдінг
1 1 Медичний факультет Ліверпульського університету, поштова скринька 147, Ліверпуль, L69 3GA
Анотація
Ми вивчали ефекти нового інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну (5-НТ) сибутраміну на годування та масу тіла у моделі щурів при дієтичному ожирінні та чи взаємодіє він з нейронами гіпоталамічного нейропептиду Y (NPY).
Чоловічим щурам Wistar, котрим годували чау та страждали ожирінням (DIO), давали сибутрамін (3 мг кг-1 день -1 п.о.) або деіонізовану воду протягом 21 дня.
Сибутрамін зменшував споживання їжі протягом усього періоду лікування у обох страждаючих ожирінням щурів (Р Ключові слова: Ожиріння, сибутрамін, HOMA, лептин, нейропептид Y
Вступ
Сибутрамін (BTS 54 524; N - N, N-диметиламіну гідрохлорид моногідрат) - це новий препарат проти ожиріння 5-НТ та інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (SNRI) (Stock, 1997), який нещодавно отримав ліцензію на лікування ожиріння у кількох країнах. Вважається, що механізми зниження ваги, спричиненого сибутраміном, включають посилення ситості (Halford et al., 1998) та підвищення термогенезу (Connoley et al., 1999; Hansen et al., 1998; McNeely & Goa, 1998). Сибутрамін помітно знижує поведінку годування та ефективно стимулює зниження ваги у худорлявих та генетично ожирілих гризунів (Stricker-Kongrad et al., 1995). Більше того, це покращує толерантність до глюкози і знижує рівень інсуліну в плазмі крові у цих тварин, маючи на увазі, що сибутрамін може покращити чутливість до інсуліну (Day & Bailey, 1998).
Попередня обробка антагоністами 5-НТ або норадреналіну може частково або повністю змінити гіпофагічний ефект сибутраміну, вказуючи на те, що обидва нейромедіатори беруть участь у його фармакологічних діях. Крім того, флуоксетин та нізоксетин, які є селективними інгібіторами зворотного захоплення 5-НТ та норадреналіну, відповідно не впливають на споживання їжі, однак вони суттєво інгібують прийом їжі при комбінованому застосуванні (еквівалентно дії сибутраміну), демонструючи синергетичний ефект взаємодія цих двох моноамінів у контролі надмірної поведінки (Jackson et al., 1997a). Застосування селективних антагоністів моноамінів підтвердило, що гострі індукуючі насичення ефекти сибутраміну включають адренорецептори α1 і β1, а також рецептори 5HTc і, можливо, 5HT2A (Jackson et al., 1997b). Оскільки ні сибутрамін, ні два його метаболіти не виявляють спорідненості до рецепторів α1, β1 або 5НТ, схоже, препарат посилює моноамінергічну функцію, інгібуючи поглинання норадреналіну та 5НТ (Heal et al., 1998).
5-HT діє на гіпоталамус, викликаючи анорексію, втрату ваги (Blundell et al., 1995) та посилений термогенез (Le Feuvre et al., 1991). Велика кількість пептидів та інших нейромедіаторів, знайдених у гіпоталамусі, впливає на енергетичний баланс, включаючи нейропептид Y (NPY), галанін, стимулюючий гормон меланоцитів (через рецептор меланокортину-4), а нещодавно пов'язаний з кокаїном та амфетаміном транскрипт (CART) ( Вільямс та ін., 2000). Існують дані, які свідчать про те, що дії ожиріння на серотонін можуть бути опосередковані інгібуванням гіпоталамусових нейронів, що експресують потужний стимулюючий апетит пептид NPY (Dryden et al., 1996; Rogers et al., 1991), і тому це дослідження було зосереджено про можливу участь NPY у опосередкуванні впливу сибутраміну на енергетичний баланс.
На відміну від моделей щурів, більшість людей із ожирінням є полігенними, і це пов’язано з труднощами в регулюванні прийому їжі в умовах підвищеної доступності смачних страв та зниження фізичної активності (Andersson, 1996). У щурів, що харчуються дуже смачною дієтою, розвивається помірне ожиріння, яке, як і більшість ожиріння у людей, пов’язане (принаймні у молодих тварин), із збільшенням споживання їжі, підвищеним термогенезом та резистентністю до інсуліну (Stock & Rothwell, 1986). Тому ми вибрали цю модель для своїх досліджень, які були розроблені, щоб відповісти на наступні запитання щодо того, чи ефективний сибутрамін у зменшенні маси тіла при ДІО, і, по-друге, чи поліпшив сибутрамін резистентність до інсуліну в цій моделі та, нарешті, чи опосередковані ефекти сибутраміну в частина шляхом модуляції нейронів гіпоталамусу NPY.
Методи
Тварини
Дев'яносто шість самців щурів Wistar (150 - 200 г; A. Tuck and Sons, Кембридж, Великобританія) були випадковим чином розподілені в дві групи, кожна з яких містила 48 щурів, і розміщені окремо в клітках із дротяним дном у кімнаті, що підтримується при 22 ° C., при оберненому фазовому освітленні 12 год темряви: світловий цикл (загоряється о 0300 год). Сорок вісім щурів годували дуже смачною дієтою протягом 12 тижнів, яка складалася з 33% чау (CRM, Biosure, Кембридж, Великобританія), 33% молока Nestlé (Nestlé, Великобританія), 7% сахарози (Tate & Lyle, Великобританія) та 27 % водопровідної води за вагою. Ця дієта забезпечує надійний приріст ваги порівняно з контролем, забезпечуючи 68% енергії як вуглеводи, 16% як білок і 13% як жир (Wilding et al., 1992b). Решта 48 тварин мали вільний доступ до стандартної гранульованої чау-їжі (CRM, Biosure, Cambridge, UK), яка забезпечує 76,8% енергії у вигляді вуглеводів, 19,2% у вигляді білка та 4,3% у вигляді жиру.
Процедури лікування
Після 12 тижнів дієтичних маніпуляцій 16 тваринам у кожній групі отримували або сибутрамін, і годували їх у парі, щоб відповідати споживанню тварин, оброблених сибутраміном, або обробляли лише носієм. Сибутрамін HCl був синтезований у Knoll Pharmaceuticals (Ноттінгем, Великобританія) і розчинений у деіонізованій воді об'ємом дози 1 мл кг -1 і вводився 1200 годин на добу в дозі 3 мг кг -1 день щоденно. пробіркою протягом 21 дня. Раніше було показано, що ця доза є ефективною для зменшення споживання їжі щурами та зменшення споживання їжі на 50% протягом 2 годин (Jackson et al., 1997a). Худотники та особи, що страждають ожирінням, отримували однаковий обсяг деіонізованої води. Вага тіла та споживання їжі вимірювались безпосередньо перед введенням препарату щодня протягом усього періоду лікування.
В кінці дослідження щурів вбивали вдиханням вуглекислого газу і негайно знекровляли серцевою пункцією. Плазму зберігали при -40 ° C для подальшого вимірювання концентрації лептину, інсуліну та глюкози. Біла жирова тканина придатків та надниркової залози разом із м’язом шлунково-кишкового тракту була розсічена та зважена, щоб дозволити розрахувати співвідношення жир/нежирність. Усі процедури на тваринах проводились згідно з правилами Міністерства внутрішніх справ Великобританії під керівництвом відповідної ліцензії на проект.