Сигналізація рецептора Farnesoid X формує мікробіоти кишечника та контролює метаболізм печінкових ліпідів

Лімін Чжан

Центр молекулярної токсикології та канцерогенезу, Департамент ветеринарних та біомедичних наук, Університет штату Пенсильванія, Університетський парк, штат Пенсільванія, США

b Ключова лабораторія магнітного резонансу в біологічних системах, Державна ключова лабораторія магнітного резонансу та атомної та молекулярної фізики, Національний центр магнітного резонансу в Ухані, Фізико-математичний інститут Ухані, Китайська академія наук, Ухань, Китай

Цен Се

c Лабораторія метаболізму, Національний інститут раку, Національний інститут охорони здоров’я, Бетесда, штат Меріленд, США

Роберт Г. Ніколс

Siu H. J. Chan

d Департамент хімічної інженерії, Університет штату Пенсільванія, Університетський парк, штат Пенсільванія, США

Чантао Цзян

Кафедра фізіології та патофізіології Школи базових медичних наук Пекінського університету та Ключова лабораторія молекулярних серцево-судинних наук Міністерства освіти, Пекін, Китай

Руйсінь Хао

Філіп Б. Сміт

f Інститути наук про життя Гека, Університет штату Пенсільванія, Університетський парк, штат Пенсільванія, США

Цзинвей Цай

Маргарет Н. Саймонс

Еммануель Хацакіс

g Кафедра хімії Пенсильванського державного університету, Університетський парк, штат Пенсільванія, США

h Департамент харчових наук та технологій, Університет штату Огайо, Коламбус, штат Огайо, США

Костас Д. Маранас

Френк Дж. Гонсалес

Ендрю Д. Паттерсон

Пов’язані дані

Стовпчаста діаграма шкали LDA для видів бактерій, які більш поширені у мишей, які отримували носій та Gly-MCA (A), мишей, оброблених носієм, проти групи лікування Gly-MCA плюс GW4064 (B) та Gly-MCA- оброблених мишей порівняно з обробленими Gly-MCA плюс GW4064 (C). Завантажте малюнок S1, файл TIF, 1,4 МБ.

Репрезентативні спектри ЯМР 1Н ЯМР 600 МГц для водних екстрактів печінки носія (A), мишей, оброблених Gly-MCA (B), носія Fxr fl/fl (C) та мишей Fxr fl/fl, оброблених Gly-MCA (D) ). Область δ від 5,1 до 9,20 у спектрах печінки була вертикально розширена у 8 разів порівняно з областю δ від 0,6 до 4,4. Ключі: 1, ліпід; 2, ізолейцин; 3, лейцин; 4, валін; 5, d -3-гідроксибутират; 6, лактат; 7, аланін; 8, ацетат; 9, лізин; 10, глутамат; 11, глутамін; 12, глутатіон; 13, сукцинат; 14, піруват; 15, аспартат; 16, холін; 17, фосфорилхолін; 18, гліцерофосфохолін; 19, ТМАО; 20, таурин; 21, глюкоза та амінокислоти; 22, тригліцериди; 23, α-глюкоза; β-глюкоза; 24, глікоген; 25, ненасичена жирна кислота; 26, уридин; 27, UDP (UDP); 28, інозин; 29, AMP (AMP); 30, фумарат; 31, тирозин; 32, гістидин; 33, фенілаланін; 34, урацил; 35, ксантин; 36, UMP (UMP); 37, гіпоксантин; 38, нікотинамід; 39, бетаїн; 40, жовчні кислоти; 41, інозин-5′-монофосфат (5′-ІМП); 42, формат; 43, аденозин. Див. Також таблицю S2. Завантажте малюнок S2, файл TIF, 0,9 МБ.

Оцінки O-PLS-DA (ліворуч) та графіки навантаження кодованих коефіцієнтів кореляції для моделей (праворуч) за даними ЯМР водних екстрактів печінки, розрізняючи мишей, оброблених Gly-MCA, та мишей дикого типу (WT), оброблених носієм (A) або миші, оброблені Gly-MCA, та миші в групі лікування Gly-MCA плюс GW4064 (B). Завантажте малюнок S3, файл TIF, 1,4 МБ.

Оцінки O-PLS-DA (ліворуч) та графіки навантаження кодованих коефіцієнтів кореляції для моделей (праворуч) за даними ЯМР водних екстрактів печінки, розрізняючи мишей, оброблених Fxr fl/fl, та мишей Fxr fl/fl, оброблених Gly-MCA (A), миші, оброблені Fxr ΔIE та миші, оброблені Fxr fl/fl (B), миші, оброблені Fxr ΔIE та Gly-MCA, миші Fxr ΔIE (C) та миші Fxr ΔIE, оброблені Gly-MCA та Миші, оброблені Gly-MCA Fxr fl/fl (D). Завантажте малюнок S4, файл TIF, 1,8 МБ.

Оцінки O-PLS-DA (ліворуч) та графіки навантаження кодованих коефіцієнтів кореляції для моделей (праворуч) за даними ЯМР водних екстрактів сліпої кишки, що розрізняють групу, оброблену Gly-MCA, та мишей, оброблених диким типом (WT). (A) або група, яка отримувала Gly-MCA, проти групи Gly-MCA плюс GW4064 (B). Завантажте малюнок S5, файл TIF, 0,9 МБ.

Gly-MCA знижує рівень мРНК, пов’язаний з метаболізмом ліпідів, жирних кислот, тригліцеридів та жовчних кислот при ожирінні, спричиненому HFD, шляхом пригнічення активності FXR. Аналіз рівнів мРНК Srebp1c, Cidea, Acaca, Fasn, Elovl5 та Elovl6 в умовах хімічного агонізму/антагонізму у мишей дикого типу (A) або агонізму у мишей дикого типу або у мишей Fxr ΔIE (B). Аналіз рівнів мРНК Dgat1, Dgat2, Hmgcr та Hmgcs1 показані на панелях С і F. Аналіз рівнів мРНК Cyp7a1, Cyp7b1, Cyp8b1 та Cyp27a1 у печінці мишей, оброблених носієм, мишей, оброблених Gly-MCA, та мишей, оброблених Gly-MCA, яким вводили GW4064 (A, B та C) або мишам Fxr fl/fl та Fxr ΔIE з або без обробки Gly-MCA (D, E та F). Дані представлені як середні значення ± SD (n = 5 на групу). *, P Цей вміст поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International.

Gly-MCA знижує рівень мРНК, пов'язаних з метаболізмом ліпідів та запаленням при ожирінні, спричиненому HFD, шляхом пригнічення активності FXR. Показані результати аналізу рівнів мРНК Srebp1c, Cidea, Lcn2, IL-1β, Tnf-α та Saa1 в жировій тканині мишей Fxr fl/fl, що харчуються HFD, з та без обробки Gly-MCA та Fxr, що годується HFD Миші ΔIE з обробкою Gly-MCA та без неї. Дані є середніми ± SD (n = 5 на групу); *, P Цей вміст поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International.

Послідовності праймерів для qRT-ПЛР. Завантажте таблицю S1, файл DOCX, 0,02 МБ.

1 H ЯМР хімічні зміни для метаболітів, призначених у екстрактах печінки. Завантажте таблицю S2, файл DOCX, 0,03 МБ.

10 представницьких видів, що використовуються в метаболічній моделі мікробіома кишечника (що складається з 10 представницьких видів з опублікованими реконструкціями в масштабі генома). Завантажте таблицю S3, файл DOCX, 0,02 МБ.

АНОТАЦІЯ

ЗНАЧЕННЯ Рецептор фарнезоїду X (FXR) відіграє важливу роль у посередництві діалогу між хазяїном і мікробіотою кишечника, особливо за допомогою модуляції ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот. Накопичення доказів свідчить про те, що генетична абляція Fxr в кишечнику або обмежений кишечником хімічний антагонізм FXR сприяє благотворному впливу на здоров'я, включаючи профілактику неалкогольної жирової хвороби печінки на моделях гризунів. Однак питання залишаються без відповіді, зокрема, чи грає роль модуляція FXR-активності у формуванні структури та функціонування спільноти мікробіоти кишечника та які метаболічні шляхи мікробіоти кишечника сприяють FXR-залежному фенотипу господаря. У цьому звіті отримано нові уявлення про метаболічний внесок мікробіоти кишечника у метаболічні фенотипи, включаючи встановлення зв'язку між антагонізмом FXR, активністю гідролази бактеріальної жовчної солі та ферментацією. Для підтвердження цих результатів використовувались різні підходи, включаючи унікальні моделі мишей, а також метаболомічні та метаболічні моделі в масштабі генома.