Синдром Шелдон-Холла Orphanet Journal of Rare Diseases Повний текст
Анотація
Назва хвороби та синоніми
Синдром Шелдон-Холла (SHS);
Дистальний артрогрипоз типу 2В (DA2B);
Варіант синдрому Фрімена-Шелдона;
Arthrogryposis multiplex congenita, тип II.
Визначення
Синдром Шелдон-Холла (SHS, MIM # 601680) або дистальний артрогрипоз типу 2B (DA2B) - це аутосомно-домінантне розлад, що характеризується вродженими контрактурами дистальних суглобів кінцівок без первинного неврологічного дефекту. SHS подібний до іншого дистального артрогрипозу, який називається синдромом Фрімена-Шелдона (FSS або DA2A), вперше описаним Фріменом та Шелдоном у 1938 р., Але виділеним як окрема сутність у 1997 р. [1, 2]. Найбільш поширені клінічні особливості SHS включають трикутне обличчя, зменшені пальцебральні тріщини, видні носогубні складки, невеликий рот, високо дугоподібне піднебіння, прикріплені мочки вух, м'які шийні перетинки, низький зріст, виражена камптодактилія, ліктьова девіація та вертикальна таранна кістка та/або кістки еквіноварус [2].
Епідеміологія
Поширеність артрогрипозу становить близько 1/3000 [3]. Епідеміологічні дані щодо синдромів дистального артрогрипозу (DA) відсутні, але анекдотичні дані свідчать про те, що SHS є найпоширенішим з DA та найчастішою причиною успадкованого артрогрипозу. Поширеність DA, схоже, однакова серед різних популяцій, хоча більшість осіб, про які повідомляється на сьогоднішній день, мають європейське походження. Невідомо статевих упереджень.
Клінічний опис
Основні клінічні особливості SHS узагальнені в таблиці 1. Клінічні прояви сильно варіюються як у межах сімей, так і між ними. Тим не менш, у більшості випадків клінічний діагноз SHS базується на схемі контрактур, що спостерігаються при народженні, які, як правило, обмежуються кистями рук і ніг. У більшості пацієнтів спостерігається камптодактилія, відхилення ліктьової кістки та/або перекриття пальців, вузьке та трикутне обличчя та пальці ніг, що перекриваються (рисунок 1). Контрактури практично завжди гірші при народженні та не прогресують.
Клінічні особливості синдрому Шелдон-Холла. Зверніть увагу на загострений підборіддя, довгий фільтрум, помітні носогубні складки, опущені очні щілини, прикріплені мочки вух. У неї також є камптодактилія та ліктьові відхилення на зап’ясті. Праву ногу відливали для лікування еквіноварусу таліпес.
Прояви на обличчі
Серед характеристик обличчя SHS найпоширенішою знахідкою є вузьке обличчя, спрямоване на підборіддя, що надає обличчю трикутний вигляд. Високе арочне піднебіння та мікрогнатія також дуже поширені. У деяких осіб спостерігаються косі пальцебральні тріщини вниз. Інші знахідки на обличчі включають невеликий рот, високий носовий місток, помітні носогубні складки, цибулинний ніс, гіпоплазію маляри, асиметрію обличчя, гіпертелоризм та кутні ззаду вуха або деякі інші аномалії вух [3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles /10.1186/1750-1172-4-11#ref-CR4 "> 4]. Загальний рух обличчя може зменшитися.
Кінцівки
У поодинокому випадку наявність вроджених контрактур є обов’язковою для встановлення діагнозу SHS. Найчастіше беруть участь суглоби рук, зап'ястя, стопи та щиколотки, хоча більш проксимальні суглоби (напр., лікоть, плече, коліно та стегно) також можуть бути уражені. Контрактури верхніх кінцівок, як правило, проявляються у вигляді перекриття пальців, камптодактилії та ліктьового відхилення. Talipes equinovarus, вальгусні аномалії, перекриття пальців ніг, вертикальна таранна кістка та зрощення тарзала - найпоширеніші знахідки в нижніх кінцівках. Тяжкість контрактур може суттєво відрізнятися між верхніми та нижніми кінцівками, а також лівою та правою сторонами тіла. У постраждалої людини можуть спостерігатися аномалії еквіноварусу та п’ятково-вальгусної кістки в ногах. Контрактури найважчі при народженні та непрогресуючі. Однак згинальні контрактури можуть погіршуватися з часом за відсутності відповідного втручання (напр., трудотерапія, фізіотерапія, хірургія).
Зростання та розвиток
Параметри росту протягом пренатального та перинатального періодів, як правило, знаходяться в межах норми. Вагові та дрібні рухові показники можуть бути досягнуті дещо пізніше, ніж відповідні за віком засоби контролю, але практично всі постраждалі особи стають амбулаторними без допоміжних пристроїв. Мова та мова рідко затримуються. На пізнавальні здібності зазвичай це не впливає. Тривалість життя в нормі.
Інші клінічні особливості
У деяких пацієнтів повідомлялося про сколіоз, дисплазію розвитку стегон і коротку або перетинчасту шию [3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR4 "> 4].
Етіопатогенез
SHS передається як аутосомно-домінантна ознака. Сімейні рецидиви були зареєстровані приблизно в половині випадків [5].
SHS обумовлений мутаціями в генах, що кодують швидкі спазми ізоформ скелетних м'язів тропоніну I (TNNI2) і тропонін Т (TNNT3) та ембріональний міозин (MYH3) [5–7]. Мутації цих генів пояснюють приблизно половину випадків, вивчених на сьогоднішній день. Решта випадків можна пояснити мутаціями в регуляторних регіонах Росії TNNI2, TNNT3, або MYH3, великі делеції цих генів або мутації в інших, як і раніше невстановлені гени.
Тропонін I скелетних м'язів, що швидко смикається, кодується TNNI2 ген, який розташований на короткому плечі хромосоми 11 (11р15,5). Тропоніни - це м’язові білки, які є частиною скорочувального апарату. На сьогоднішній день 4 різні TNNI2 Повідомлялося про мутації у пацієнтів із DA2B: p.R156X, p.R174Q, p.E167del та p.K175del [6–10]. Усі ці мутації були виявлені у сімейних випадках. p.R156X і p.K175del були знайдені в 2 сім'ях, p.R174Q повідомлялося в 4 сім'ях, а p.E167del - в одній сім'ї. Усі мутації, про які повідомляється, відображають С-кінцеву область тропоніну I, яка необхідна для інгібуючої дії білка [6]. Механізм, за допомогою якого мутації в TNNI2 причина контрактур незрозуміла, але тропонін I зв’язується з актином і тропоміозином, а за відсутності Ca 2+ запобігає скороченню м’язів. Дослідження скоротливості мутантів тропоніну I in vitro та ex vivo свідчать про те, що p.R156X та p.R174Q підвищують скоротливість м’язів за рахунок підвищення чутливості Ca 2+ [11], що свідчить про те, що ці мутації порушують здатність тропоніну I регулювати рівень Ca 2+.