Сучасні знання та обіцянки гепатобластоми з доклінічних досліджень - Calvisi - Translational
Дієго Ф. Кальвізі 1, Антоніо Солінас 2
Внески: (I) Концепція та дизайн: Усі автори; (II) Адміністративна підтримка: Усі автори; (III) Надання навчальних матеріалів або пацієнтів: Усі автори; (IV) Збір та збір даних: Усі автори; (V) Аналіз та інтерпретація даних: Усі автори; (VI) Написання рукописів: Усі автори; (VII) Остаточне затвердження рукопису: Усі автори.
Анотація: Рівень виживання пацієнтів з метастатичною гепатобластомою (HB) стабільно зростає протягом останніх тридцяти років з 27% до 79%. Ці досягнення є результатом точної стратифікації ризиків та ефективної хіміотерапії та хірургічної допомоги. Однак пацієнти з поганим прогнозом потребують більш ефективної терапії. Останні роки стали свідками нового розуміння біології НВ, що створило основу для молекулярної класифікації та нових цілей терапії. Тут ми розглядаємо молекулярну патологію НВ, зосереджуючись на генах-драйверах, що беруть участь у процесі онкогенезу, та ідентифікації нових цілей. Ми також розглядаємо роль моделей in vivo у з'ясуванні механізмів розвитку цієї хвороби та доклінічної фази нових способів лікування.
Ключові слова: Гепатобластома (HB); терапевтичні стратегії; β-катенін; Яп; mTORC1
Отримано: 09 вересня 2019 р .; Прийнято: 12 листопада 2019 р .; Опубліковано: 05 липня 2020 р.
Вступ
Драйверні гени HB
У 1999 р. Кох та співавт. (10) вперше повідомили, що спорадичним HB є пухлина з найвищою частотою мутації в кадрі гена CTNNB1, що кодує β-катенін, головний перетворювач у канонічному шляху WNT (11). Каскад WNT/β-катеніну відіграє ключову роль у розвитку печінки, регенерації та метаболічній зональності. Коли сигналізація WNT не активована, β-катенін зв’язується з комплексом деградації, що складається з аксину, APC, GSK3 та CK, а потім фосфорилюється у специфічних залишках серину та треоніну в екзоні 3 і деградує шляхом протеїноми убіквітину. Коли шлях WNT активований, β-катенін стабілізується і транслокується в ядро, де взаємодіє з сімейством факторів транскрипції Т-клітинний фактор/фактор посилення лімфоїдного ряду (TCF/LEF). Взаємодія з різними факторами транскрипції призводить до експресії різних генів та функцій. Подібний сценарій відбувається, коли мають місце мутації екзону 3 гена, що кодує β-катенін. У пацієнтів з НВ взаємодіючим фактором транскрипції є TCF4, і цільові гени включають, серед інших, c-MYC, Cyclin D1, EGFR та глутамінсинтетазу (12).
Імуногістохімічні фенотипи також сприяють характеристиці НВ. Дрібноклітинні недиференційовані HB поділяються на дві групи різних прогнозів відповідно до експресії INI1, негативні HBs поводяться як рабдоїдні пухлини (16). Маркери стовбуровості, такі як EpCam, CK19 та AFP, розрізняють HB, що виникає із стовбурових клітин більш зрілих типів пухлини (13).
Враховуючи рідкість НВ, молекулярні та імуногістохімічні біомаркери не були перевірені у більшої групи пацієнтів. Включення біологічних даних у клінічну практику є однією з цілей поточного PHITT. Випробування проводить збір та характеристику зразків усіх набраних пацієнтів. Біологічне тестування включає цілеспрямоване секвенування, панель мутацій наступного покоління, платформу сканування цілого генома SNP та гістохімічний аналіз (8).