Теломери, спосіб життя, рак та старіння
Масуд А. Шаммас
Гарвардський (Дана Фарбер) Інститут раку, Бостон, штат Массачусетс, США
Анотація
Мета огляду
З'являється все більше доказів того, що фактори способу життя можуть впливати на здоров'я та тривалість життя людини, впливаючи на довжину теломер. Метою цього огляду було підкреслити важливість теломер для здоров'я та старіння людини та узагальнити можливі фактори способу життя, які можуть вплинути на здоров'я та довголіття, змінюючи швидкість укорочення теломер.
Останні висновки
Недавні дослідження показують, що довжина теломер, на яку можуть впливати різні фактори способу життя, може впливати на темп старіння та початок вікових захворювань.
Резюме
Довжина теломеру з віком скорочується. Прогресивне вкорочення теломер призводить до старіння, апоптозу або онкогенної трансформації соматичних клітин, що впливає на здоров’я та тривалість життя особини. Коротші теломери асоціюються із збільшенням захворюваності та поганим виживанням. Швидкість укорочення теломер може бути або збільшена, або зменшена за рахунок певних факторів способу життя. Кращий вибір дієти та видів діяльності має великий потенціал зменшити швидкість укорочення теломер або, принаймні, запобігти надмірному стиранню теломер, що призводить до затримки початку вікових захворювань та збільшення тривалості життя. Цей огляд підкреслює роль теломер у старінні та описує фактори способу життя, які можуть впливати на теломери, здоров'я людини та старіння.
Вступ
Теломери, специфічні структури ДНК-білок, знайдені на обох кінцях кожної хромосоми, захищають геном від нуклеотичної деградації, непотрібної рекомбінації, відновлення та міжхромосомного злиття. Тому теломери відіграють життєво важливу роль у збереженні інформації в нашому геномі. Як звичайний клітинний процес, з кожним поділом клітини втрачається невелика частина теломерної ДНК. Коли довжина теломер досягає критичної межі, клітина зазнає старіння та/або апоптозу. Отже, довжина теломерів може служити біологічним годинником для визначення тривалості життя клітини та організму. Деякі агенти, пов'язані зі специфічним способом життя, можуть прискорити скорочення теломер, викликаючи пошкодження ДНК в цілому або більш конкретно на теломерах, і, отже, можуть вплинути на здоров'я та тривалість життя людини. У цьому огляді ми висвітлюємо фактори способу життя, які можуть негативно вплинути на здоров'я та тривалість життя особи, прискорюючи скорочення теломер, а також ті, які потенційно можуть захистити теломери та здоров'я людини.
Будова і функції теломер
Наші хромосоми закінчуються повторами збереженої послідовності «TTAGGG». Ці послідовності взаємодіють зі специфічними білками і досягають петельної конформації, яка захищає хромосомну ДНК від деградації. Довжина теломерної ДНК скорочується з кожним поділом клітини, і коли вона досягає нижче критичної межі, клітина зазнає реплікативного старіння або апоптотичної загибелі клітини. Довжина теломерної ДНК визначає тривалість життя клітини в культурі.
(а) Довжину теломеру можна запобігти укороченню за допомогою ферменту теломерази. Теломераза має білкову субодиницю (hTERT) та РНК субодиницю (hTR). Цей фермент активний у зародковій лінії та стовбурових клітинах і підтримує довжину їх теломер, додаючи повтори «TTAGGG» на кінці хромосом. Тому в цих типах клітин теломери не вкорочуються. (b) Теломераза неактивна в нормальних соматичних клітинах. Отже, ці клітини з часом втрачають теломери, і коли довжина теломер досягає нижчої межі, клітини або старіють, або гинуть. (c) За відсутності відповідних сигналів про старіння або апоптотичну смерть, продовження поділу клітин призводить до серйозного вкорочення теломер та геномної нестабільності. Хоча і рідко, але клітини, які переживають цю кризу, активують механізм підтримки теломер (або теломеразу, або АЛАТ на основі гомологічної рекомбінації) і можуть стати онкогенними. Тому більшість ракових клітин мають дуже короткі, але стабільні теломери. ТА, стирання теломер; TL, довжина теломер.
Вкорочення теломеру, рак та старіння
Теломери скорочуються з віком та швидкістю скорочення теломер можуть вказувати на темп старіння.
Довжина теломерів зменшується з віком і може передбачати тривалість життя
Звичайні диплоїдні клітини втрачають теломери з кожним поділом клітин і тому мають обмежений термін життя в культурі. Повідомляється, що тканини печінки людини втрачають 55 пар основ теломерної ДНК на рік [6]. Швидкість укорочення теломер у швидко оновлюються клітинах слизової шлунка також подібна до тієї, що спостерігається для тканин печінки. Експресія статміну та EF-1a, біомаркерів для теломерної дисфункції та пошкодження ДНК у клітині, зростає із віком та віковими захворюваннями у людей [7,8]. Довжина теломерів негативно корелює з віком, тоді як експресія p16, яка збільшується у старіючих клітинах, позитивно корелює з віком [7,8].
Прискорене вкорочення теломер при вродженому дискератозі генетичного розладу асоціюється з ранньою появою кількох вікових розладів та скороченням тривалості життя. Активність теломерази, здатність додавати теломерні повтори до кінців хромосом присутня в зародкових лініях, кровотворних, стовбурових та деяких інших швидко оновлюваних клітинах, але надзвичайно низька або відсутня в більшості нормальних соматичних клітин. Трансгенна індукція гена теломерази в нормальних клітинах людини подовжує термін їх життя [9]. Каутон та ін. [10] показали, що особи з коротшими теломерами мали суттєво погану виживаність через вищу смертність від серцевих та інфекційних захворювань. Прогресивне укорочення теломер призводить до старіння, апоптотичної загибелі клітин або онкогенної трансформації соматичних клітин у різних тканинах. Довжина теломеру, на яку можуть впливати різні фактори способу життя, може визначати загальний стан здоров’я, тривалість життя та швидкість старіння особи [11 •].
Прискорене вкорочення теломер може збільшити темп старіння
Як звичайний клітинний процес, довжина теломер зменшується з віком [12,13]. Довжина теломерів у людей, здається, зменшується зі швидкістю 24,8–27,7 пар основ на рік [12,13]. Довжина теломерів, менша за середню довжину теломер для певної вікової групи, пов’язана із збільшенням частоти вікових захворювань та/або зменшенням тривалості життя у людей [10,14,15]. На довжину теломерів впливає сукупність факторів, включаючи вік донора [16], генетичний, епігенетичний склад та середовище [17–20], соціальний та економічний статус [21,22], фізичні вправи [21], вага тіла [12, 23], і куріння [12,24]. Здається, стать не має суттєвого впливу на швидкість втрати теломер [13]. Коли довжина теломер сягає критичної межі, клітини піддаються старінню та/або апоптозу [25,26].
Кілька досліджень вказують на те, що більш короткі теломери є фактором ризику розвитку раку. Особи з коротшими теломерами, схоже, мають більший ризик розвитку раку легенів, сечового міхура, ниркових клітин, шлунково-кишкового тракту та голови та шиї [32,33]. Деякі особи також можуть народитися з коротшими теломерами або можуть мати генетичний розлад, що призводить до коротших теломер. Такі особи мають більший ризик розвитку передчасної ішемічної хвороби серця [13,28] та передчасного старіння. Дефіцит гена РНК теломерази при генетичному розладі вродженого дискератозу призводить до коротших теломер і асоціюється з передчасним посивінням, схильністю до раку, вразливістю до інфекцій, прогресуючою недостатністю кісткового мозку та передчасною смертю дорослих [47].