Тератогенні ефекти одночасного введення флуоксетину та оланзапіну на плоди щурів
1 Факультет фармакології, Медичний факультет, Тегеранський університет медичних наук, вулиця Pour Sina, вулиця Qods, бульвар Кешаварз, Тегеран 1417613151, Іран
2 Кафедра анатомії, Медична школа Тегеранського університету медичних наук, Тегеран 1417613146, Іран
3 Школа медицини, Тегеранський університет медичних наук, Тегеран 1417613110, Іран
4 Кафедра нейрохірургії лікарні Шаріаті Тегеранського університету медичних наук, Тегеран, Іран
5 Департамент ветеринарних наук, Пізанський університет, Сан-П'єро-а-Градо, Піза 56122, Італія
Анотація
Об’єктивна. Депресія під час вагітності є відносно поширеною проблемою. Оскільки про тератогенні ефекти одночасного прийому флуоксетину та оланзапіну протягом періоду органогенезу відомо мало, метою цього дослідження було оцінити тератогенні ефекти одночасного прийому флуоксетину та оланзапіну на плоди щурів. Метод. Сорок дві вагітні щури були випадковим чином розділені на сім груп. Перша група отримувала 0,5 мл фізіологічного розчину в якості контролю. Друга та третя групи отримували флуоксетин у дозах 9 мг/кг та 18 мг/кг відповідно. Оланзапін вводили у дозі 3 мг/кг та 6 мг/кг четвертій та п’ятій групам відповідно. Шоста група отримувала 9 мг/кг флуоксетину та 3 мг/кг оланзапіну. Нарешті, сьомій групі вводили флуоксетин та оланзапін по 18 мг/кг та 6 мг/кг відповідно. Препарати вводили внутрішньочеревно між восьмим днем і 15 днем вагітності. На 17 день вагітності плоди були вилучені та мікро-/макроскопічно вивчені. Результати. Плоди щурів, які отримували високі дози цих препаратів, продемонстрували значну швидкість розвитку щілини піднебіння, передчасне розкриття століття та аномалії кручення порівняно з контрольною групою (
). Зроблено висновок, що ці препарати можуть призвести до тератогенності, тому слід уникати їх одночасного застосування під час вагітності або, якщо необхідно, їх дози слід зменшити.
1. Вступ
Одним з найбільш використовуваних антидепресантів є флуоксетин. Цей активний інгредієнт належить до класу СІЗЗС (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну). Він підвищує рівень серотоніну в синаптичних щілинах і використовується для лікування депресії [1]. Він також використовується для обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), поширеного захворювання посиленої тривожності, яке було діагностовано приблизно у 2% населення світу. Дисбаланс естрогену та прогестерону та його вплив на ліквор частково пояснюють частоту виникнення психологічних проблем, включаючи ОКР під час вагітності [2, 3]. Дослідники показали, що ОКР може бути спровокований під час періодів фертильності, таких як менструація, вагітність або час після пологів. Його швидкість можна зменшити за допомогою ранньої діагностики та відповідного лікування [4]. Мейна та його колеги продемонстрували прискорюючий ефект, який може мати ОКР при вагітності та пологах, що призводить до проблем після пологів як матері, так і дитини [5]. Лекман та його колеги виявили, що секреція окситоцину під час вагітності підвищує внутрішньомозковий тиск (ICP), а також може призвести до OCD [6].
Оланзапін - нетиповий антипсихотичний препарат для лікування шизофренії та інших маніакальних синдромів. У 2013 р. Дубовський повідомив, що одночасне застосування флуоксетину та оланзапіну має потенціюючий вплив на лікування депресії через їх синергічну дію [7]. Пояснення цього явища полягає в тому, що оланзапін стабілізує рівень серотоніну, який вже збільшився при лікуванні флуоксетином. Спільне введення оланзапіну та флуоксетину демонструє синергетичний ефект на внутрішньоклітинні шляхи виживання, що дозволяють зберігати молекули [8]. Слід уникати прийому ліків, що відпускаються за рецептом, під час вагітності, щоб не згубно впливати на розвиток плода; однак іноді це неможливо. Після катастрофи з талідомідом спостерігається значне збільшення уваги до тератогенних властивостей ліків під час вагітності. Хоча рецепт ліків під час вагітності зменшився, деякі ліки все ще можуть застосовуватися у вагітних жінок і можуть призвести до проблем у розвитку плода [9, 10].
У деяких випадках вагітні матері не знають про свою вагітність у перші місяці, якщо їм призначили флуоксетин та оланзапін, вони приймали їх, не пам’ятаючи про можливу небезпеку. Мета цього дослідження - дослідити тератогенні ефекти введення оланзапіну або флуоксетину або їх комбінованого застосування в різних дозах на розвиток плоду у вагітних щурів.
2. Матеріали та методи
2.1. Тварини
Випадковим чином відбирали здорових дорослих щурів NMRI жіночої та чоловічої статі (Морський медичний науково-дослідний інститут) із середнім віком приблизно три місяці та вагою 250–300 грам. Їх витримували при температурі
° С і вологість 70% і піддається дії 12 годин денного світла на добу з ad libitum доступ до їжі та води. Після спаровування та забезпечення успішного зачаття сорок дві вагітні щури були випадковим чином розділені на сім груп (
). Усі експерименти проводились у Тегеранському університеті медичних наук відповідно до рекомендацій Комітету з етики з експериментів на тваринах Медичної школи.
2.2. Наркотики
Наркотики були придбані у компанії Sigma-aldrich, США. Заздалегідь визначені дози препаратів вводили внутрішньочеревно щодня, між восьмим і п’ятнадцятим днем вагітності. Перша група отримувала 0,5 мл фізіологічного розчину в якості контролю. Друга та третя групи отримували флуоксетин у дозах 9 мг/кг та 18 мг/кг відповідно. Оланзапін вводили у дозі 3 мг/кг та 6 мг/кг четвертій та п’ятій групам відповідно. Шоста група отримувала 9 мг/кг флуоксетину та 3 мг/кг оланзапіну. Нарешті, сьомій групі вводили флуоксетин та оланзапін по 18 мг/кг та 6 мг/кг відповідно. На 17 день вагітності тварини були евтаназовані вдиханням СО2, а плоди вилучені за допомогою кесаревого розтину.