Тканинний фактор як предиктор повторної венозної тромбоемболії при аналізі біомаркерів злоякісних пухлин

DOI: 10.1200/JCO.2016.67.4564 Журнал клінічної онкології - опубліковано в Інтернеті перед друком 27 грудня 2016 р.

венозної

Анотація

Циркулюючий тканинний фактор (ТФ) вивчався як біомаркер для прогнозування початкової, але не рецидивуючої, венозної тромбоемболії (ВТЕ) при раку, ситуація, в якій предиктори недостатньо зрозумілі. Ми оцінили зв'язок ТФ, клінічних факторів ризику та інших біомаркерів, виміряних під час початкової ВТЕ, з рецидивуючими ВТЕ у попередньо визначеному аналізі дослідження CATCH (Порівняння гострих методів лікування гемостазу раку).

CATCH - рандомізоване багатоцентрове дослідження, в якому досліджували тинзапарин 175 МО/кг один раз на день або коригували дозу варфарину протягом 6 місяців у пацієнтів з раком та гострими симптоматичними ВТЕ. Аналізували TF ELISA, розчинний Р-селектин, d-димер, FVIII та С-реактивний білок. Точний тест Фішера був використаний для виявлення зв’язку з ВТЕ; проведено конкуруючий аналіз регресії ризику часу до повторних ВТЕ, враховуючи множинні змінні.

Досліджувана популяція включала 900 пацієнтів (рецидивуючий ВТЕ, n = 76; 8,4%). З цих пацієнтів 805 мали зразки, доступні для аналізу TF. Середній та середній рівні TF становили 72,5 пг/мл та 50,3 пг/мл відповідно (діапазон від 15,6 пг/мл до 4798 пг/мл). У пацієнтів із найвищим квартилем ТФ спостерігався найбільший рецидив ВТЕ (> 64,6 пг/мл; 38 [19%] з 203 пацієнтів v 34 [6%] з 602 пацієнтів; відносний ризик, 3,3; 95% ДІ, від 2,1 до 5,1; 1-3 За останнє десятиліття було проведено численні дослідження клінічних факторів ризику та біомаркерів, а також підтвердження оцінки ризику, яка допомагає виявити пацієнтів, які мають високий ризик початкового епізоду ВТЕ в умовах злоякісної пухлини. 4,5 Однак пацієнти з раком із діагностованою ВТЕ залишаються з високим ризиком повторних ВТЕ, незважаючи на антикоагуляційну терапію. Мало що відомо про прогностичні біомаркери або клінічні фактори ризику при виявленні ризику повторних ВТЕ. 6 Запропонована одна модель оцінки ризику - бал Оттави, але дослідження валідації дали суперечливі результати. 7-9

Рис. 1. Діаграма CONSORT. * Досліджуваний препарат було зупинено з інших причин, крім смерті або тромботичної події. INR, міжнародне нормоване співвідношення; ITT, намір лікувати.

Колекція біозразків включала три пробірки по 4,5 мл для цитронованої плазми та одну пробірку для обробки 5,0 мл для сироватки, отримані під час відвідування 1 (вихідний рівень, до початку лікування). Після збору зразки відправляли в центральну лабораторію для аналізів.

Аналіз TF та d-димера планували для всіх випадково призначених пацієнтів, як зазначено у зведеному протоколі клінічного дослідження. Крім того, протокол дослідження дозволяв брати зразки крові для аналізу додаткових біомаркерів згортання крові, як визначено після початку дослідження. Додатковими вибраними біомаркерами були фактор VIII, СРБ та розчинний Р-селектин. Додатковий збір біозразків проводився лише для тих пацієнтів, які дали додаткову інформовану згоду і не проводились у 16 ​​місцях внаслідок відсутності інституційної комісії з питань етики або нормативного затвердження. Використовувані аналізи включали TF (Квантікін; Системи досліджень і розробок, Міннеаполіс, MN 21; d-димер нормального діапазону (імунотурбідиметричний аналіз T-kant d-dimer; Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Німеччина; нормальний діапазон, від 0 мкг/л до 400 мкг/л) FEU), активність фактора VIII (хромогенний аналіз; Siemens Healthcare Diagnostics, Newark, NJ; нормальний діапазон, від 70% до 150%), CRP (імунотурбідометрія; Siemens Healthcare Diagnostics; d-димер нормального діапазону проводили в Esoterix Clinical Trials Services (Остін), Техас), а аналізи фактора VIII, СРБ та розчинного Р-селектину були проведені в ACM Global Central Laboratory (Рочестер, Нью-Йорк).

Специфічність аналізу TF 21 була встановлена ​​шляхом тестування трьох зразків відомої концентрації, які випробовували 20 разів на одній пластині для оцінки точності внутрішнього аналізу. Середній коефіцієнт варіації становив 2,8%. Три зразки відомої концентрації були протестовані в 40 окремих аналізах для оцінки точності взаємодії. Середній коефіцієнт варіації становив 5,8%. Щодо чутливості, було оцінено 40 аналізів, а середня мінімальна виявлена ​​доза становила 0,69 пг/мл.

Таблиця 1. Фактори ризику ВТЕ у досліджуваній популяції CATCH за призначенням лікування

Навчальна популяція для дослідження CATCH включала 900 пацієнтів, які були зараховані між серпнем 2010 року та листопадом 2013 року з 164 центрів у 32 країнах. З цих пацієнтів 449 випадковим чином були призначені тинзапарину, а 451 - варфарину. Характеристики досліджуваної сукупності раніше були детально описані. 11 Загалом 89,6% пацієнтів мали солідні пухлини, а 10,4% мали гематологічну злоякісну пухлину; 52,9% отримували протипухлинну терапію, а 6,3% мали ВТЕ в анамнезі (Таблиця 1). Найпоширенішими ділянками первинної пухлини були гінекологічні, колоректальні, верхні відділи шлунково-кишкового тракту та легені. Повторний ВТЕ спостерігався у 76 пацієнтів (8,4%).

Потенційні клінічні фактори ризику, які були попередньо визначені та оцінені в цьому дослідженні, перераховані в таблиці 1. Повторювані показники ВТЕ були чисельно найвищими у пацієнтів з метастатичним захворюванням (10,2%) порівняно з тими з неметастатичним захворюванням (7%) та гематологічними злоякісними захворюваннями (4,3%), але ці відмінності не були статистично значущими. Частота повторних ВТЕ була однаковою для різних рас (7,6% для білих пацієнтів, 6,7% для чорношкірих та 9,2% для азіатських пацієнтів) та національних груп (10,5% для латиноамериканців або латиноамериканців) v 8% за не). В цілому в Азії та на Близькому Сході була найбільша за 6 місяців частота повторних ВТЕ (10,0%), за якими йшли Центральна та Південна Америка (9,5%), Східна Європа (6,3%) та Західна Європа та Канада (6,0%), але ці відмінності також не були статистично значущими. Лише 59 пацієнтів (6,6%) були класифіковані як такі, що мають низький ризик за шкалою Оттави, причому 341 (37,9%) класифіковано як проміжний ризик, а 500 (55,6%) - як високий ризик. Оцінка за Оттавою не передбачала ризику рецидиву, із частотою повторних ВТЕ 3,4%, 9,7% та 8,2% у групах з низьким, середнім та високим ризиком відповідно (низький v середній або високий ризик, відносний ризик [RR], 0,39; 95% ДІ, 0,097-1,53; = .22).

Таблиця 2. Періодичні ВТЕ за квартилями ТФ та іншими біомаркерами в досліджуваній популяції CATCH за призначенням лікування