Том 3, глава 114

Марк І. Еванс, доктор медицини
Голова кафедри акушерства та гінекології Університету MCP Haneman, Філадельфія, Пенсільванія (Том 3, Глави 83, 114)

Доктор медичних наук Хунг Буй
Директор, програма діагностики плоду, лікарня Каролінкса, відділ молекулярної медицини, відділення клінічної генетики, Стокгольм, Швеція
(Том 3, глава 114)

Юваль Ярон, доктор медичних наук
Директор відділу пренатальної генетичної діагностики, Тель-Авівський медичний центр Сураскі, Тель-Авів, Ізраїль (Том 3, глава 114)

Скринінг на генетичні розлади стає все більшою частиною акушерської допомоги. Незважаючи на те, що гінекологи протягом десятиліть застосовують подібні підходи до раку шийки матки, серед службовців охорони здоров'я завжди існувала основна стурбованість тим, що екстраполяція на акушерські/фетальні розлади буде неправильною. Майже три десятиліття успішного використання альфа-фетопротеїну (AFP) і тепер багаторазові маркери не полегшили ці проблеми.

Виявлення осіб із захворюваннями, як правило, включає тести або процедури, які проводяться на особах, які, як вважають, мають підвищений ризик. Лише невелика частина загальної популяції, як правило, має достатній ризик, однак, щоб виправдати проведення цих тестів. Щодо генетичних порушень, часто існують підгрупи населення, які, як відомо, піддаються особливо високому ризику, будь то похилий вік матері та синдром Дауна, африканська спадщина та серповидно-клітинна хвороба, єврейська спадщина Ашкеназі та хвороба Тей-Сакса чи незліченні інші. Для деяких з цих розладів, хоча ризик для будь-якої особи в категорії високого ризику вищий, ніж у категорії низького ризику, якщо категорія високого ризику досить мала, більшість постраждалих людей можуть походити з категорії низького ризику . 2 Зокрема, з появою молекулярних технологій та проекту «Геном людини», ми тепер маємо можливість шукати тисячі потенційних розладів у будь-якої людини, яка може бути абсолютно безсимптомною.

Основа скринінгу на будь-який процес захворювання вимагає фундаментального розуміння відмінностей між діагностичними та скринінговими тестами. Діагностичні тести покликані дати остаточну відповідь на питання, чи є у пацієнта саме ця проблема? Як правило, це складні тести, які зазвичай вимагають складного аналізу та інтерпретації. Вони, як правило, дорогі, і зазвичай їх проводять лише пацієнтам, які вважаються «в зоні ризику». І навпаки, скринінгові тести проводяться здоровим пацієнтам і часто всій відповідній популяції. Вони повинні бути дешевими, простими у використанні та зрозумілими для всіх; їх функція - допомогти визначити, хто з груп низького ризику справді перебуває у групі високого ризику. Результати скринінгових тестів за визначенням не є патогномонічними щодо захворювання. Все, що вони роблять, це визначити, хто потребує подальшого тестування. Що стосується генетичних захворювань, запитайте пацієнта: "скільки вам років?" - це не що інше, як дешевий скринінговий тест. Використовуючи вік 35 років матері як граничний показник, можна виявити від 20% до 30% хромосомних аномалій, таких як синдром Дауна, оскільки саме такий відсоток спостерігається у жінок старше 35 років і яким у США пропонують інвазивне тестування на цій підставі.

Спроби вдосконалити чутливість та специфічність хромосомного скринінгу та зменшити загальні витрати на скринінгові програми як такі були в центрі уваги останніх зусиль. 1,2 Мета полягає у зменшенні потреби у дорогому інвазивному тестуванні, що слідує за позитивним скринінгом, і, хоча це не часто згадується, зменшенні витрат на догляд за аномальними новонародженими, які в результаті скринінгу можуть бути виявлені та вагітність перервана в побажання батьків. 3,4 Робота навколо такого скринінгу та зменшення частоти вроджених вад поділяється по суті на чотири категорії:

Застосування фолієвої кислоти до зачаття вагітності та на ранніх термінах для зменшення частоти дефектів нервової трубки
Застосування біохімічних та ультразвукових маркерів у другому триместрі для посилення виявлення синдрому Дауна
Розширення біохімічних маркерів до першого триместру, щоб забезпечити скринінг у більш ранні терміни гестації
Розвиток біофізико-ультразвукових характеристик будови плода в першому та другому триместрах.

Дефекти нервової трубки

У 1970-х Брок і Саткліфф 5 вперше описали використання AFP в навколоплідних водах, а пізніше в сироватці матері 6 для пренатального виявлення дефектів нервової трубки. Звичайний пренатальний скринінг приймається у Великобританії з середини 1970-х років, а в США - із середини 1980-х. Оцінка впливу такого скринінгу показала, що рівень народжуваності дітей з дефектами нервової трубки знизився з 1,3 на 1000 народжень у 1970 році до 0,6 на 1000 народжень у 1989 році. 7 У деяких районах США, таких як Південний Схід, які мали вищі за середні показники, падіння стало ще більш драматичним.

Було відмічено кілька змін в епідеміологічних характеристиках дефектів нервової трубки: (1) Частка випадків розщеплення хребта зросла. (2) Частка дефектів нервової трубки в поєднанні з іншими непов'язаними дефектами (тобто синдромами) зросла. (3) Захворюваність серед білої популяції зменшилася відносно захворюваності в інших расах. (4) Частота ізольованих дефектів нервової трубки у жінок зменшилася. Усі вищезазначені результати відповідають посиленому використанню скринінгу AFP материнської сироватки, особливо серед білої популяції. Подібне дослідження у Південній Австралії, проведене Чен і його колегами 8 з 1966 по 1991 р., Показало, що загальна поширеність дефектів нервової трубки (включаючи випадки пренатальної діагностики) не змінювалася протягом двох років. Однак зменшилося народження на 84%, з 2,29 на 1000 у 1966 році до 0,35 на 1000 у 1991 році. Падіння становило 96% для аненцефалії та 82% для роздільної хребта. Приблизно 85% відкритих і закритих дефектів було виявлено до 28 тижнів вагітності за допомогою АФП або УЗД. Подібним чином частка припинених випадків у пренатально виявлених випадках неухильно зростала - із середніх приблизно 20% у 1980 році до більш ніж 80% у 1991 році.

Давно було зрозуміло, що існують расові, географічні та етнічні відмінності у частоті виникнення дефектів нервової трубки і що пацієнти мають підвищений ризик на основі інших захворювань. Відомо, що у діабетиків підвищений ризик дефектів нервової трубки, як і у жінок, які приймають протиепілептичні препарати. 9 І навпаки, у дослідженні 1992 р. Було зроблено висновок, що у пацієнтів, які переживають індукцію овуляції, рівень дефектів нервової трубки не перевищує фоновий. 10

Важливим питанням було зв’язок фолієвої кислоти, її дефіциту та частоти дефектів нервової трубки. Експериментальні, клінічні та ембріологічні дослідження досліджували роль вітамінів як причинного фактора. Особлива увага була прикута до необхідного вітаміну групи В, фолієвої кислоти, яка служить донором метилу, який бере участь у синтезі нуклеїнових кислот, обміні пурино-піримідину та синтезі білка. 11 Через збільшення потреби у фолієвій кислоті під час вагітності вагітні жінки особливо схильні до розвитку відносних дефіцитів. Інші можливі впливи включають недостатнє харчування; фізіологічне гемодилюцію вагітності; підвищений плазмовий кліренс; і генетичні порушення, які можуть вплинути на виробництво, транспорт та метаболізм. 12

Протягом 1990-х років було проведено багато досліджень, спрямованих на доповнення фолієвої кислоти у жінок з високим ризиком дефектів нервової трубки, які, як правило, демонстрували зменшення ризику рецидивів у таких жінок, у яких вже була постраждала дитина. Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів розпочала, починаючи з 1998 р., Додавання фолієвої кислоти до хліба та зернових. Наша група продемонструвала різке зниження частки високих значень AFP у материнській сироватці в США після введення регулярних добавок до хліба та зернових. 22 Ще одне опубліковане дослідження показало зниження дефектів нервової трубки на 20% на основі даних, що підтверджуються. 23 Кілька інших людей також підтвердили значне зменшення захворюваності. 24