Управління метастатичною тимомою за допомогою метаболічної та медичної терапії
Метью К. Л. Філіпс
1 Неврологічне відділення лікарні Вайкато, Гамільтон, Нова Зеландія
Дебора К. Дж. Муртаг
2 Healthy Kitchen Christchurch Ltd., Гамільтон, Нова Зеландія
Санджай К. Сіньха
3 Відділення патології лікарні Вайкато, Гамільтон, Нова Зеландія
Бен Г. Місяць
4 Відділення рентгенології, лікарня Вайкато, Гамільтон, Нова Зеландія
Анотація
Вступ
Тимоми, найпоширеніша пухлина переднього середостіння, складаються з новоутворених клітин тимічного епітелію, змішаних з різною кількістю неопухолевих лімфоцитів (1, 2). Тимоми, як правило, протікають безсимптомно, але можуть проявлятися болем у грудній клітці, задишкою та різноманітними аутоімунними розладами, найчастіше міастенією, яка має слабкість очей, бульбар та кінцівок та втомлюваність (3). Майже 30% тимом непрацездатні (4), що призводить до 5-річного рівня виживання 36–53% (5, 6). Неопераційні метастатичні тимоми, як правило, управляються за допомогою хіміотерапії для контролю симптомів, пов’язаних з пухлиною; не очікується тривалого виживання (4). При метастатичних тимомах необхідні нові терапевтичні стратегії.
Рак, як правило, розглядається як головним чином генетичний розлад, але він також може сприйматись як головним чином метаболічний розлад, причому більшість генетичних відхилень виникають як вторинні явища (7). Ракові клітини демонструють різко збільшене засвоєння глюкози, що є спільною рисою понад 90% злоякісних ракових захворювань (8), а деякі ракові клітини також демонструють посилене засвоєння амінокислоти глутаміну (9, 10). Клітини раку покладаються на ці ферментовані метаболіти, щоб компенсувати дисфункцію мітохондрій та порушення дихання клітин, що характерно для більшості видів раку (7). Ракові клітини також значною мірою покладаються на шляхи передачі сигналів росту, особливо на ті, що включають інсулін, інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1) та мішень для ссавців рапаміцину (mTOR) (11), щоб підтримати “перепрограмований” метаболізм клітин, перенаправлений нестримний ріст і розповсюдження (12). З огляду на ці факти, ракові клітини можуть бути вразливими до втручань, які вибірково націлюються на їх ненормальний метаболізм.
Звіт про справу
Ми повідомляємо про випадок з 37-річною 37-тижневою вагітною консультантом з маркетингу, у якого через 2 місяці погіршилася слабкість повік за активністю, а також 1 місяць плевритичного болю в грудях та задишки. Їй діагностували міастенію у віці 26 років, протягом цього часу супутню середостінну масу лапароскопічно резекували та діагностували як інвазивну тимому В2 типу ВООЗ. Незважаючи на те, що їй тимчасово вводили піридостигмін, преднізон та внутрішньовенний імуноглобулін (IVIg), єдиним її поточним препаратом був азатіоприн 50 мг перорально щодня. Вона важила 53 кг. Неврологічне обстеження виявило тонкий двосторонній асиметричний птоз та легку стомлюваність повік. Результати обстеження щодо сили верхніх і нижніх кінцівок, рефлексів, підошовної реакції та відчуття були нормальними.
За допомогою комп’ютерної томографії (КТ) шиї та грудної клітки виявлено кілька великих м’яких тканин у лівій легені, найбільша - 10 × 5 × 14 см (загальний об’єм пухлини 549,6 см 3); кілька мас вторглися в ліву плевру, і був невеликий лівий плевральний випіт. Нашого пацієнта лікували IVIg (1 г/кг, вводили протягом 5 днів), щоб забезпечити нескладне виношування здорової дівчинки через 2 тижні. На наступний день після пологів їй зробили біопсію черезшкірної голки лівої плеври та діагностували ВООЗ типу АВ (із зазначенням овальних/веретеноподібних клітин із домішкою рясних дрібних лімфоцитів), стадію Масаока IVA (із вказівкою на розповсюдження плеври або перикарда) тимоми [Рис. 1; (3)]. На багатодисциплінарному засіданні тимому визнали нерезектабельною, і їй запропонували нелікувальну хіміотерапію, від якої вона відмовилася. Після цього було запропоновано комбіноване метаболічне втручання; після пояснення всіх передбачуваних ризиків та переваг, вона обрала цей курс.
Показані гістологічні зображення біопсії плеври (A) Пляма H&E, (B) Пляма 20 × P63 (виділення ядер клітин епітелію), (C) 20 × пляма AE1/AE3 (виділяючи цитоплазму клітин епітелію), та (D) 20 × пляма CD45 (виділення лімфоїдних клітин).
Здоров’я і міастенія нашого пацієнта регулярно контролювався неврологом під час метаболічного втручання, яке складалося з періодичного режиму голодування (починаючи з 12-денного голодування лише з водою, після чого послідовно 7-денних голодування лише з рідиною) 1–2 місяці) у поєднанні із модифікованою кетогенною дієтою (60% жиру, 30% білка, 5% клітковини та 5% ваги вуглеводів, що складається переважно із зелених овочів, м’яса, яєць, горіхів, насіння, кремів та натуральної олії) у дні годування (рис. 2). Вона моніторувала та реєструвала рівень глюкози та бета-гідроксибутирату (BHB) у крові (Freestyle Neo; Abbott Diabetes Care, Уїтні, Великобританія) три рази на тиждень (17). Всі побічні ефекти були задокументовані. Онколог спостерігав за тимомою за допомогою КТ кожні 4–5 місяців, а рентгенолог, засліплений лікуванням, одночасно оцінював всі КТ за допомогою об’ємного аналізу в кінці втручання (рис. 3). Обсяги пухлини обчислювали за пороговою сегментацією одиниці Хаунсфілда з наступною ручною корекцією всіх полів пухлини.
КТ грудної клітки (корональний та осьовий види, основна частина пухлини обведена червоним кольором), що показує загальні обсяги пухлини під час діагностики, 8, 12, 25 та 29 місяців після діагностики.
Перші 3 місяці комбінованого метаболічного втручання проходило без особливих зусиль, але протягом 4–7 місяців у нашого пацієнта спостерігався знижений апетит та пероральне вживання протягом декількох тижнів діареї (до 10 рухів на день), що призводило до ваги 6 кг втрата; діарея була широко досліджена і вважалася асоційованою з тимомою аутоімунною ентеропатією (18). У збігу з діареєю у неї розвинувся рецидив міастенії, що призвів до погіршення двостороннього птозу, дисфагії та слабкості чотирьох кінцівок із втомлюваністю. Наша пацієнтка вирішила не починати приймати преднізон, оскільки вона кілька років тому переживала порушення настрою, безсоння та збільшення ваги під час прийому цього препарату. Тому їй розпочали 4-тижневий IVIg протягом 4 місяців, після чого її 8-місячна КТ виявила часткову регресію пухлини (376,4 см 3, що являє собою зменшення обсягу діагнозу на 32%), помірний двобічний плевральний випіт та невеликий перикардіальний випіт. Враховуючи те, що симптоми міастенії зберігалися в поєднанні з можливістю того, що IVIg, можливо, сприяв частковій регресії, азатіоприн був зупинений, а частота IVIg збільшена до 3-х тижнів.