Урсодезоксихолева кислота - побічні ефекти та лікарські взаємодії - Конопляні роботи - 2003 - Аліментарна

Кафедра медицини II, Klinikum Grosshadern, Мюнхенський університет, Мюнхен, Німеччина

Безпека наркотиків, Dr Falk Pharma GmbH, Фрайбург, Німеччина

Кафедра медицини II, Klinikum Grosshadern, Мюнхенський університет, Мюнхен, Німеччина

Безпека наркотиків, Dr Falk Pharma GmbH, Фрайбург, Німеччина

Кафедра медицини II, Klinikum Grosshadern, Мюнхенський університет, Мюнхен, Німеччина

Резюме

Передумови: Урсодезоксихолева кислота все частіше використовується для лікування хронічних холестатичних захворювань печінки. Здається, це, як правило, добре переноситься, але систематичний огляд безпеки наркотиків відсутній.

Мета: Оскільки експериментальні дані свідчать про роль жовчних кислот у регуляції метаболізму печінкової лікарської речовини як на рівні транскрипції, так і після транскрипції, література була перевірена на предмет побічних реакцій на лікарські засоби та лікарських взаємодій, пов’язаних з урсодезоксихолевою кислотою.

Методи: Проведено систематичний огляд літератури з використанням уточненої стратегії пошуку для оцінки несприятливих ефектів урсодезоксихолевої кислоти та її взаємодії з іншими препаратами.

Результати: Урсодезоксихолева кислота викликала діарею у невеликої частини пацієнтів. Рідкісні шкірні реакції були обумовлені скоріше ад'ювантами, а не діючою речовиною. Повідомлялося про декомпенсацію цирозу печінки після введення урсодезоксихолевої кислоти в одиничних випадках первинного біліарного цирозу на кінцевій стадії. Випадково спостерігався повторний біль у правому верхньому квадранті живота. Всмоктування урсодезоксихолевої кислоти було порушено колестираміном, колестимідом, колестиполом, гідроксидом алюмінію та смектом. Повідомлялося про метаболічні взаємодії препаратів для субстратів цитохрому P4503A, циклоспорину, нітрендипіну та дапсону.

Висновки: Урсодезоксихолева кислота, як правило, добре переноситься. Взаємодії всмоктування ліків з аніонообмінними смолами заслуговують на розгляд. Очікується метаболічна взаємодія із сполуками, які метаболізуються цитохромом P4503A.

Вступ

Дигідрокси жовчна кислота, урсодезоксихолева кислота (UDCA), все частіше використовується для лікування хронічних холестатичних захворювань печінки, і її фармакодинамічні ефекти були детально розглянуті нещодавно. 1-5 УДХК було визначено як основний компонент висушеної жовчі китайського чорного ведмедя 75 років тому, 6 і протягом століть використовується в китайській медицині. 7 Сприятливий вплив на сироваткові тести на печінку при холестатичних розладах людини вперше було опубліковано в західній літературі менше 20 років тому. 8-10 Сьогодні ефективність UDCA затверджена Управлінням з контролю за продуктами та ліками США для лікування первинного біліарного цирозу, 11-16 холестеринових каменів у жовчному міхурі 17-19 та для профілактики жовчнокам'яної хвороби у пацієнтів із ожирінням, які швидко знижують вагу. 20, 21 Крім того, повідомлялося про корисні ефекти лікування УДХК при первинному склерозуючому холангіті, 22-25 внутрішньопечінковому холестазі вагітності, 26, 27 захворюваннях печінки при муковісцидозі, 28, 29 дитячих захворюваннях печінки, таких як прогресуючий сімейний внутрішньопечінковий холестаз, 30 Синдром Алагілья, 31 атрезія жовчних шляхів, 32 загальні захворювання печінки, пов’язані з парентеральним харчуванням, 33 хронічні захворювання печінки трансплантат проти господаря 34, 35 та деякі форми лікарських захворювань печінки. 36

У хворих на холестатичну хворобу печінки збагачення жовчним рівнем UDCA нижче, а рівень сироватки крові вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. 44-49 Зниження кишкового всмоктування, а також порушення всмоктування гепатоцелюлярної жовчної кислоти, зменшення канальцевої секреції та подальший відтік жовчних кислот через базолатеральну мембрану сприяють цим змінам. 38 При холестазі збільшується ниркова екскреція УДХК та його кон’югатів. 47, 48

UDCA розглядається як добре переносимий препарат. Про проблеми безпеки не повідомлялося протягом перших років клінічного застосування у пацієнтів із жовчнокам'яною хворобою. 50 Хоча протягом останніх років вплив пацієнтів значно збільшився через додаткові ознаки первинного біліарного цирозу, детальний аналіз безпечності лікарських засобів УДХК відсутній у науковій літературі. Недавні експериментальні дані свідчать про те, що UDCA та інші жовчні кислоти впливають на різні функції клітин печінки, включаючи біотрансформацію за допомогою ферментів цитохрому P450 (CYP) як на рівні транскрипції, так і після транскрипції. Зокрема, було показано, що UDCA є індуктором підродини CYP3A. 51-54 Тому ми провели систематичний комп'ютерний аналіз профілю безпеки УДХК, що охоплює період з 1991 по 2003 рік, коли УДХК все частіше вводили пацієнтам із холестатичною хворобою печінки.

Методи

Результати і обговорення

Побічні ефекти

Про жодні серйозні побічні ефекти введення УДХК не повідомлялося в ранніх контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів із жовчнокам'яною хворобою 56-59 або в довгострокових, широкомасштабних, плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з холестатичною хворобою печінки. 11-14, 16 Нещодавній огляд Кокрана щодо УДХК при первинному біліарному цирозі показав, що в 10 контрольованих клінічних випробуваннях не спостерігалося значного збільшення загальних побічних явищ або серйозних побічних явищ. 60 Один серйозний побічний ефект серед 990 пацієнтів із первинним біліарним цирозом був виявлений групою Кокрана. 60 Цей пацієнт був вилучений з лікування УДХК через повторюваний епізод гемолітичної анемії. 61 Однак, за 5 років до включення в дослідження UDCA у цього пацієнта діагностували і лікували позитивну гемолітичну анемію Кумбса. Через 6 місяців лікування УДХК був діагностований новий епізод гемолітичної анемії, лікування УДХК було припинено, а стероїди вводили протягом 4 місяців. Лікування UDCA було введено через рік після, і пацієнтка не відчувала побічних ефектів від UDCA аж до своєї смерті через наступні 12 років (P. M. Battezzati, особисте спілкування, 2003). За словами клінічного дослідника, ця серйозна побічна подія, очевидно, не була пов'язана з досліджуваним препаратом. 62

Шлунково-кишкові розлади. Діарея була єдиним найчастішим побічним явищем під час лікування УДХК у пацієнтів із жовчнокам’яною хворобою, і, як повідомлялося, частота захворювання становила 2–9%. 50, 63-65 У пацієнтів із первинним біліарним цирозом діарея спостерігалася рідко, і лише випадково повідомлялося про неї у трьох із п’яти масштабних досліджень. 12, 14, 16 Підвищення частоти діареї через УДХК можна очікувати при лікуванні пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом та запальними захворюваннями кишечника. Два дослідження повідомляли про сильну діарею у одного з шести та двох із 18 пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника під час лікування УДХК. Діарея припинилася відразу після припинення прийому УДХК у цих пацієнтів. 22, 66 У найбільшому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні лікування первинного склерозуючого холангіту УДХК, яке включало 102 пацієнта, діареї не зафіксовано. 24 Походження діареї після введення UDCA незрозуміле. Однак бактеріальна конверсія UDCA в хенодезоксихолеву кислоту, яка на відміну від UDCA є потужним секретагогом у товстій кишці, може сприяти цьому побічному ефекту.

Біль у животі в правому верхньому квадранті повідомлялося у двох пацієнтів із первинним біліарним цирозом після введення УДХК. Симптоми повторились після повторного впливу. 67 Біль у животі та діарея також були зареєстровані у одного пацієнта з первинним біліарним цирозом, який лікувався UDCA, який брав участь у канадському дослідженні. 12 Біль у животі, метеоризм та діарея спостерігалися у дев'яти з 99 пацієнтів, які отримували УДХК, та шести з 93 пацієнтів, які отримували плацебо, в іспанському багатоцентровому дослідженні. 16