Виявлення зв’язку між ендокринною дисфункцією плаценти та поведінковими результатами потомства
Анотація
Існує чітко визначена взаємозв'язок між труднощами на ранніх стадіях життя (або в пренатальному, або в ранньому дитинстві) та значно гіршими результатами для дітей. Вплив плоду, що розвивається, наприклад, на неправильне харчування та/або вплив на дітей раннього віку неоптимальним материнським доглядом, має наслідки протягом усього життя, включаючи посилення СДУГ, депресії та шизофренії. Однак розлади материнського настрою під час вагітності та у безпосередній постнатальний період також тісно пов'язані з неправильним харчуванням під час вагітності. Розбирати відносний внесок цих впливів є складним завданням у когортних дослідженнях.
На додаток до вивчення цього нового механізму, який пов'язує напасті на ранніх етапах життя з подальшими життєвими результатами, наша робота може мати і поступальну актуальність. Ми знаємо, що 25% немовлят, які мають низьку вагу при народженні через обмеження росту плода, мають підвищений рівень плаценти PHLDA2. Ми маємо останні дані, що пов'язують підвищений рівень плацентарного PHLDA2 із зміненою поведінкою у немовлят людини. Ми можемо забезпечити максимальний вплив наших досліджень на тваринах, переклавши безпосередньо на вагітність людини за допомогою нашого дослідження «Вирощування в Уельсі», що фінансується MRC. Отже, наші чудові висновки щодо способу життя матері під час вагітності, що фінансується BBSRC, можуть швидко призвести до кращих результатів для матері-матері та їхніх дітей.
Технічне резюме
Ми припускаємо, що ендокринна дисфункція плаценти, індукована аномалією експресії імпринтованого гена Phlda2, пов'язує несприятливу дієту матері з подальшими поведінковими результатами у нащадків. Ми показали, що експресія Phlda2 у плаценті підвищується у відповідь на несприятливу дієту матері (з низьким вмістом білка, високим вмістом жиру). Ці дієти пов’язані як з поганим доглядом матері, так і з ненормальною поведінкою потомства. У моделі миші (2XPhlda2) ми виявляємо значні дефекти в ключовій ендокринній лінії плаценти миші одночасно з низькою вагою при народженні. Дамби дикого типу, що зазнали дії мутантної плаценти 2XPhlda2, нехтують своїми цуценятами. Примітно, що як трансгенні миші Phlda2, так і їх нетрансгенні однолітки демонструють ненормальну гедоністичну поведінку. Наявність аномальної поведінки у нетрансгенних нащадків свідчить про негенетичний механізм.
Щоб розібрати складні пренатальні та постнатальні взаємозв'язки, ми будемо використовувати простий перехресний стимулюючий експеримент, де піддані внутрішньоутробному розвитку щенята будуть вирощуватися контрольними дамами та контрольними щенятами, що вирощуються дамами, що піддаються дії мутантної плаценти, з подальшою поведінковою та молекулярною характеристикою для кількісної оцінки ключових змін та ступінь загасання шляхом перехресного виховання. Ми запитаємо, чи нормалізує плацентарна ендокринна сигналізація внутрішньоутробно відновлює поведінку потомства, а потім оцінимо доречність обмеження росту плода. Нарешті, ми проведемо ключовий експеримент, що поєднує генетичну модель, в якій підвищення плацентарного Phlda2 запобігається дієтичній моделі з низьким вмістом білка, щоб визначити внесок підвищеної плацентарної Phlda2 у зміни в поведінці потомства, спричинені дієтою, з низьким вмістом білка . Усі запропоновані роботи використовуватимуть існуючі моделі та досвід із схваленням Міністерства внутрішніх справ для робочої програми. Ця робота є принципово важливою та своєчасною, забезпечуючи нове розуміння механізму, що сприяє поведінці протягом усього життя, що може мати перекладне значення у людей.