Виклики цистинурії у двадцять першому столітті - міні-огляд

Луїза Ф. Ебро 1, Катя В. Педерсен 2, Сьорен К. Лілдаль 1, Сюзанна С. Остер 1, Хелена Ю. Юнг 1, Кім Х. Андреассен 1 і Палле Ж. С. Остер 1, *

1 Відділення урології, Центр урологічних досліджень, лікарня Ліллебальт, Університет Південної Данії, Фредерісія, Данія

2 Кафедра клінічної генетики, лікарня Ліллебальт, Університет Південної Данії, Вайле, Данія

Анотація:

Цистинурія - це рідкісне генетичне захворювання, спричинене мутаціями генів, що кодують дві субодиниці транспорту амінокислот, що призводить до порушення всмоктування відфільтрованих двоосновних амінокислот, включаючи цистин у проксимальних канальцях. Незважаючи на нові знання про молекулярну основу цистинурії, вона продовжує залишатися однією з найскладніших кам’яних хвороб. Лікувального лікування цистинурії не існує, і пацієнти матимуть довічний ризик утворення каменів, повторних операцій, порушень функції нирок та якості життя. Лікування цистинурії вимагає мультимодального підходу у спеціальних центрах для поліпшення результатів лікування та відповідності пацієнта. Останні розробки інгібіторів росту кристалів цистину можуть обіцяти ефективнішу профілактику каменів у майбутньому.

Вступ

Цистинурія - рідкісне генетичне захворювання, яке продовжує залишатися одним із найскладніших захворювань на нирковокам’яну хворобу. Це спричинено мутаціями генів, що кодують дві субодиниці транспорту амінокислот, що призводить до порушення абсорбції відфільтрованих двоосновних амінокислот, включаючи цистин, у проксимальних канальцях 1. Оскільки цистин має дуже обмежену розчинність у фізіологічному діапазоні рН сечі, це призводить до ускладненого та рецидивуючого утворення каменів у нирках, що призводить до вищого ризику хронічних захворювань нирок, ніж загальніша оксалатно-кальцієва хвороба нирок. Цистинурія становить приблизно 1% дорослих та 3–10% дитячих каменів 1,2. Світове поширення цистинурії становить приблизно 1 з 7000 новонароджених, коливаючись приблизно від 1: 2000 на Східному узбережжі Середземного моря до 1: 100000 у Швеції 2,3 .

Генетична основа цистинурії

Схема успадкування цистинурії складна. Традиційно цистинурія класифікується на три різні підтипи. Пізніше ця класифікація була піддана критиці, і нову класифікацію, засновану на уражених генах SLC3A1 та SLC7A9, зробили Della Strologo et al. 4 .

Цистинурія типу А спричинена мутаціями гена SLC3A1, розташованого в хромосомі 2. Ген SLC3A1 кодує важку субодиницю ниркового амінокислотного транспортера (rBAT), необхідну для локалізації транспортера в плазматичній мембрані 5. Спосіб успадкування виявляється справді аутосомно-рецесивним, а пенетрантність висока 6. У ураженої людини є дві дефектні копії гена, і кожен із батьків має одну копію. Зазвичай носії мають нормальний рівень цистину в сечі, і вони не мають підвищеного ризику розвитку сечокам’яної хвороби порівняно із загальною популяцією 5 .

Цистинурія типу В спричинена мутаціями гена SLC7A9, розташованого в хромосомі 19. Ген SLC7A9 кодує легку субодиницю ниркового амінокислотного транспортера, яка порушує каталітичний, транспортуючий компонент 5. Спосіб успадкування видається аутосомно-рецесивним або аутосомно-домінантним з неповною пенетрантністю 7. Для гомозигот пенетрантність подібна до типу A 6 .

Такі носії, як батьки, брати, сестри та діти, часто підвищують рівень цистину в сечі, і утворення каменів спостерігається у 2-18% випадків 4,6. У більш рідкісних випадках у пацієнта спостерігаються мутації обох генів (SLC3A1 + SLC7A9). Ця підгрупа класифікується як цистинурія типу АВ. Повідомляється, що частота становить 1,2% - 4% 4,8,9. На сьогодні 160 різних мутацій у гені SLC3A1 та 116 у гені SLC7A9 перелічені у Базі даних мутації геному людини 10 .

Наразі клінічних відмінностей (вік захворювання, кількість епізодів каменів, втручання) не виявлено між типом А та типом В 4,9,11. Повні наслідки для статусу типу A, B або AB ще не повністю зрозумілі, хоча пропонуються наслідки для прогнозу, лікування та лікування.

Діагностика

Діагностика базується на історії хвороби, аналізі каменів, лабораторних дослідженнях та візуалізації. На цистинурію слід завжди підозрювати у разі раннього дебюту каменів у нирках (12. Мікроскопія сечі, що виявляє гексагональні кристали, є патогномонічною 2,13. Колориметричний тест на ціанід-нітропрусид виявляє цистин у сечі при пороговій концентрації 75 мг/л. Кількісний хроматографічний аналіз 24-годинної проби сечі підтверджує діагноз. Нормальна швидкість виведення цистину становить близько 0,10 ммоль/добу; цистинуріки гомозигот зазвичай виділяють більше 1,7 ммоль/добу.

Візуалізація

Цистинові камені слабкі рентгеноконтрастні на звичайних рентгенограмах. Значення загасання (одиниця Хаунсфілда, HU) цистинових каменів на комп’ютерній томографії (КТ) коливається 14. Низький вміст HU може підтвердити підозру щодо цистинових каменів, але існує значне перекриття каменів різного складу, особливо для каменів цистину та сечової кислоти, що робить остаточну диференціацію складним завданням 15-17. Двоенергетична КТ та автоматизована обробка зображень можуть покращити диференціацію 18,19. КТ також може бути корисним для прогнозування крихкості каменю шляхом оцінки морфології каменю, неоднорідні камені з порожнистими областями є більш крихкими 20-22 (рис. 1). Ультрасонографія нирок менш точна, але є основою для подальшого спостереження за цистиновими камнеутворювачами, щоб уникнути частого опромінення.