Вплив модифікованого короткочасного голодування та його поєднання з дієтою, що підтримує голодування протягом
Анотація
Передумови
Це пілотне випробування мало на меті дослідити, чи зменшує короткочасне голодування (mSTF) частоту токсичності, спричиненої хіміотерапією, і чи зменшує початкова кетогенна дієта (КД) як дієту, яка підтримує голодування, дискомфорт, пов’язаний з голодуванням, та покращує відповідність.
Методи
У цьому контрольованому перехресному дослідженні пацієнти з гінекологічним онкологічним захворюванням, які проходили хіміотерапію з мінімум 4 циклами, голодували протягом 96 годин протягом половини своїх хіміотерапевтичних циклів і споживали нормокалорійну дієту під час інших циклів хіміотерапії. Споживання калорій під час mSTF було обмежено до 25% від щоденної потреби кожного пацієнта. Крім того, половина пацієнтів повинна їсти 6-денний нормокалорійний KD перед кожним періодом mSTF, щоб дослідити ефект придушення голоду KD. При кожній хіміотерапії оцінювали токсичність, спричинену хіміотерапією, дискомфорт, пов’язаний з голодуванням, склад тіла, якість життя, лабораторні показники та відповідність.
Результати
Тридцять пацієнтів у віці 30–74 років (медіана 54 роки) завершили дослідження. Під час mSTF показник частоти та ступеня тяжкості стоматиту [- 0,16 ± 0,06; 95% ДІ -0,28 - (- 0,03); = 0,013], головні болі [- 1,80 ± 0,55; 95% ДІ -2,89 - (- 0,71); = 0,002], слабкість [- 1,99 ± 0,87; 95% ДІ -3,72 - (- 0,26); = 0,024], а загальний показник токсичності значно знизився [- 10,36 ± 4,44; 95% ДІ -19,22 - (- 1,50); = 0,023]. Ми також спостерігали значно менше перенесення хіміотерапії після mSTF, що відображає покращену толерантність до хіміотерапії [- 0,80 ± 0,37; 95% ДІ -1,53 - (- 0,06); = 0,034]. Значне зменшення середньої маси тіла на - 0,79 ± 1,47 кг під час mSTF не було компенсовано і залишалося до завершення дослідження (
Передумови
Періоди навмисного посту практикуються у всьому світі, як правило, з традиційних, культурних чи релігійних причин. Голодування визначається як часткове або повне припинення прийому їжі на певний період. Існує безліч емпіричних та спостережливих доказів того, що модифіковане голодування під наглядом лікаря, яке триває від одного до 3 тижнів, ефективно для лікування ряду хронічних та гострих захворювань, наприклад, ревматизму, гіпертонії та метаболічного синдрому [1]. Недавні експерименти на тваринах показали, що короткочасне голодування (STF) перед хіміотерапією високими дозами різко зменшує токсичність, спричинену хіміотерапією, не послаблюючи терапевтичний ефект [2]. Гостра токсичність, спричинена хіміотерапією, може спричинити передчасне припинення лікування та зменшення дози хіміотерапії, і обидва вони є факторами ризику для гіршого терапевтичного результату. Ад'ювантні метаболічні дієтичні терапії під час лікування раку, такі як STF або кетогенна дієта (KD), нещодавно обговорювались і просувалися у великих газетах, телепередачах та Інтернеті, що робить його популярною темою.
У 2012 році Сафді та ін. [3] продемонстрували, що голодування протягом 48 годин сенсибілізувало клітини мишей, щурів та людської гліоми, але не первинні змішані клітини глії, до хіміотерапії. Того ж року Lee et al. [4] продемонстрували, що лікування в умовах голодування призвело до сенсибілізації 15 із 17 клітинних ліній раку ссавців до хіміотерапевтичних засобів і було настільки ж ефективним, як і хіміотерапевтичні засоби, затримуючи прогресування різних пухлин. У моделях нейробластоми на мишах цикли голодування та препарати хіміотерапії - але не лише лікування - призвели до довготривалого виживання без раку [3]. Нещодавня стаття Брандхорста та ін. [2] описав стресостійкість у мишей, яких годували стандартною дієтою або обмеженими харчовими обмеженнями протягом 3 днів або 60 годин натще до лікування високими дозами доксорубіцину. На відміну від мишей, що харчуються ad libitum, переважна більшість мишей натще (60 годин) вижили до 25 дня після хіміотерапії (16% проти 89%) і не виявляли видимих ознак стресу або болю, таких як знижена рухливість, розтріпане волосся, і згорблена поза. Раффагелло та ін. [5] показав подібні результати, а саме, що голодування протягом 48–60 год перед лікуванням етопозидом підвищує стійкість мишей.
Голодування викликає широкомасштабні зміни в метаболічних шляхах та клітинних процесах, включаючи зменшення інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1) та глюкози. Це впливає на різні онкогени, включаючи RAS та AKT-сигнальний шлях, і призводить до зниження регуляції проліферації та росту клітин [6]. Експерименти на клітинних культурах показали, що здорові клітини захищені від токсичності лікування, тоді як пухлинні клітини стають більш вразливими до хіміотерапії під час короткочасного голодування. Це явище описується як диференціальна стійкість до напруг. Нормальні клітини переходять у альтернативний стан, що характеризується зниженим або відсутністю поділу клітин та стійкістю до множинних стресів, підвищенням рівня регулювання відновлення ДНК та індукованою аутофагією. Клітини пухлини не здатні активувати захисну реакцію, а шляхи росту залишаються постійно надмірно активованими. Таким чином, пухлинні клітини більш чутливі до хіміотерапії [4,5,6,7].
Міхалсен та ін. [12] продемонстрував у нерандомізованому дослідженні 209 пацієнтів, які страждають на хронічний біль, що STF не має серйозних побічних ефектів. Типові скарги, про які повідомлялося у початковий період голодування на рівні, який не заважав повсякденній діяльності, включають голод, втома, дратівливість, головний біль та запаморочення [8, 12, 13]. Дискомфорт, пов’язаний з голодуванням, спостерігався особливо у дні 2 та 3 голодування, коли метаболізм переходить у фізіологічний кетоз [13]. Голодування призводить до сильних нейроендокринних адаптацій, які нагадують метаболічні реакції на КД [14]. KD передбачає прийом режиму з високим вмістом жиру, адекватним вмістом білка та дуже низьким вмістом вуглеводів (
Методи
Навчання населення
Ми набрали дорослих жінок з першим діагнозом або першим рецидивом гістологічно підтвердженого гінекологічного раку на всіх стадіях та проходили неоад'ювантну або ад'ювантну хіміотерапію з мінімум 4 циклами того самого протоколу хіміотерапії з інтервалом від 3 до 4 тижнів, введених протягом 24 годин. Нашими критеріями виключення були: поточний стан недоїдання (скринінг харчових ризиків> 3, втрата ваги> 5% за останні 3 місяці, індекс маси тіла 2), порушення харчування, цукровий діабет, що проходить медикаментозну терапію, подагра, важкі серцево-судинні захворювання, вагітність або лактація, парентеральне харчування, введення стероїдів або блокаторів IGF-1-рецепторів. Пацієнти були зараховані в період з березня 2017 року по грудень 2017 року на кафедру гінекології та гінекологічної онкології Університетського медичного центру Фрайбург працівниками кафедри харчової медицини та дієтології. Усі учасники дослідження дали свою письмову інформовану згоду. Протокол дослідження був розглянутий та затверджений Комітетом з етики Університету Альберта-Людвіга у Фрайбурзі (313/16), і дослідження було зареєстровано на germanctr.de як DRKS00011610.
Дизайн дослідження та втручання
Дизайн перехресного дослідження для перевірки ефекту модифікованого короткочасного голодування (mSTF) протягом 2 або 3 циклів хіміотерапії (CTX) залежно від режиму CTX на токсичності, викликані CTX, порівняно з нормокалорійною дієтою (NC) протягом 2 або 3 циклів CTX в якості контролю та для перевірки впливу нормокалорійної кетогенної дієти (КД) з подальшим використанням mSTF на дискомфорт, пов’язаний з голодуванням, порівняно з лише mSTF