Взаємозв’язок впливу їжі на фармакокінетику пероральних протипухлинних препаратів та
Анотація
Передумови
Відомо, що їжа впливає на всмоктування ліків, затримуючи час спорожнення шлунка, змінюючи рН шлунково-кишкового тракту, стимулюючи відтік жовчі, збільшуючи спланхнічний кровотік або фізично взаємодіючи з ліками. Хоча, як відомо, їжа впливає на фармакокінетику пероральних протипухлинних препаратів, зв’язок між дією їжі та фізико-хімічними властивостями ліків залишається незрозумілою.
Методи
У цьому дослідженні ми оглянули літературу щодо трьох видів фармакокінетичних змін, співвідношення AUC, співвідношення Cmax та співвідношення Tmax у стані голодування та годування для 72 пероральних протипухлинних препаратів, які були включені до стандарту цін на ліки у травні 2018 року в Японії. Далі ми прогнозували фізико-хімічні властивості на основі двовимірної хімічної структури протипухлинних препаратів, використовуючи в передбаченнях кремнію.
Результати
В результаті аналізу взаємозв'язку між впливом їжі та фізико-хімічними властивостями ми виявили, що сполуки, які демонструють підвищене всмоктування у ситому стані, мали більш високий logP і меншу розчинність у імітованій натще стані кишкової рідини (FaSSIF). Однак сполуки із затримкою поглинання мали вищу розчинність у FaSSIF. Крім того, в результаті аналізу дерева рішень воно було класифіковано як збільшення AUC з logP ≥4,34. Ми виявили, що збільшення AUC у режимі харчування не відбулося у сполук з низькою розчинністю ліпідів (logP
Передумови
Добре відомо, що їжа впливає на всмоктування ліків, затримуючи час спорожнення шлунка, змінюючи рН шлунково-кишкового тракту, стимулюючи відтік жовчі, збільшуючи спланхнічний кровотік або фізично взаємодіючи з ліками [1,2,3]. Крім того, різні харчові продукти, засновані на таких факторах, як харчовий склад (їжа з високим вмістом білка, багата вуглеводами або з високим вмістом жиру), вміст калорій (їжа з низьким або висококалорійним харчуванням), обсяг, температура та вживання рідини, мають різний вплив на час проходження, просвіт розчинення, проникність та біодоступність лікарського засобу [4].
Система класифікації біофармацевтичних препаратів (BCS) є науковою базою для класифікації лікарських речовин на основі їх розчинності у воді та проникності кишечника [5]. Згідно з BCS, лікарські речовини класифікуються на чотири категорії залежно від їх розчинності та кишкової проникності. Фішер та співавт. повідомляли, що взаємодію ліків та їжі загалом можна передбачити на основі класу BCS [6]. Препарати класу 1 з високою розчинністю/високою проникністю; їжа з високим вмістом жиру не матиме значного впливу на біодоступність препарату, препарати класу 2 з низькою розчинністю/високою проникністю; їжа з високим вмістом жиру збільшить біодоступність препарату, препарати класу 3 з високою розчинністю/низькою проникністю; їжа з високим вмістом жиру зменшить біодоступність препарату, препарати класу 4 з низькою розчинністю-низькою проникністю; важко передбачити, що відбудеться [6, 7]. Gu CH та співавт. додатково покращив прогнозування харчових ефектів, класифікуючи ліки на основі розчинності, проникності та дози сполуки [8]. Хоча вони проаналізували 90 сполук, що продаються, до їх моделей був включений лише один пероральний протипухлинний препарат.
Кількість пероральних протипухлинних препаратів, дозволених до виробництва в Японії, суттєво збільшується [9]. Зокрема, в останні роки відбулося значне збільшення кількості молекулярних препаратів-мішеней, включаючи багато препаратів, на які впливає їжа [10]. Існує багато препаратів, дієтичні умови яких визначені у звичаях, описаних у вкладишах [11]. З іншого боку, пероральні протипухлинні препарати, які не є молекулярно-цільовими препаратами, включають багато препаратів, дієтичні умови яких не визначені в інструкціях із застосування. Оскільки терапевтичний та токсичний діапазони знаходяться в безпосередній близькості до пероральних протипухлинних препаратів, при оцінці їх різної фармакокінетики необхідно враховувати вплив їжі. Хоча вже відомо, що їжа може впливати на фармакокінетику пероральних протипухлинних препаратів [12,13,14], взаємозв'язок між впливом їжі та фізико-хімічними властивостями препаратів залишається незрозумілим.