Загальна біологічна основа ожиріння та нікотинової залежності

Т Е Торгейрсон

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

нікотинової

Д Ф Гудбярцссон

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

П Сулем

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

S Безенбахер

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

2 Дослідницький центр біоінформатики, Орхуський університет, Орхус, Данія

U Styrkarsdottir

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

Г Торлейфссон

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

Г Б Уолтерс

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

Н Фурберг

3 Відділ епідеміології, Меморіальний центр раку Слоун Кеттерінг, Нью-Йорк, США

П Ф Салліван

4 Кафедри генетики та психіатрії, CB # 7264, 5097 Genomic Medicine, NC, USA

Дж. Марчіні

5 Wellcome Trust Center of Human Genetics, Оксфорд, Великобританія

6 Департамент статистики Оксфордського університету, Оксфорд, Великобританія

М I Маккарті

5 Wellcome Trust Center of Human Genetics, Оксфорд, Великобританія

7 Оксфордський центр діабету, ендокринології та метаболізму, Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія

V Steinthorsdottir

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

U Торстейнсдоттір

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

8 Медичний факультет Ісландського університету, Рейк'явік, Ісландія

К Стефанссон

1 Decode genetics/AMGEN, Sturlugata 8, Рейк'явік, Ісландія

8 Медичний факультет Ісландського університету, Рейк'явік, Ісландія

Пов’язані дані

Анотація

Вступ

Куріння та ожиріння є основними факторами ризику багатьох серйозних захворювань. 1, 2 Їжа та куріння - це поведінкові риси, які принаймні частково контролюються тими ж механізмами винагороди. 3 Дослідження асоціацій у цілому по геному (GWAS) дали 32 однонуклеотидні поліморфізми (SNP), пов’язані з індексом маси тіла (ІМТ). Показано, що куріння та ВНП, пов'язані зі збільшенням кількості паління, корелюють із нижчим ІМТ. 5, 6

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), більше одного мільярда людей курять, а понад 400 мільйонів людей страждають ожирінням (ІМТ> 30 кг м −2), причому обидва показники зростають (див. Розділ url). Харчування може стати компульсивним, і нейробіологічні процеси, пов’язані з надмірним поглинанням їжі, збігаються з тими, що беруть участь у зловживанні наркотиками та наркоманії. 3 Показано, що всі зловживання наркотиками підвищують дофамін у мезолімбічній системі винагород, а дослідження як зображень мозку людини 3, так і мозку тварин 7 показали, що подібні нейроциркуляції беруть участь у регулюванні винагороди та підкріплення при наркоманії та компульсивному харчуванні. Виходячи з багатьох подібностей між гіперфагією та надмірним вживанням наркотиків у наркоманії, навіть висловлюється припущення, що деякі форми ожиріння слід включати як діагноз у наступні видання Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів. 8, 9

Куріння впливає на масу тіла, так що курці важать менше, ніж некурці, і відмова від куріння часто супроводжується збільшенням ваги. 5 Ці ефекти значною мірою пов'язані з нікотином, який збільшує швидкість метаболізму та пригнічує апетит. Хоча збільшення споживання їжі після відмови від куріння частково пояснюється механізмом заміни винагороди, оскільки споживання їжі збільшується, щоб заповнити нестачу нікотину, також було показано, що відсутність нікотину збільшує цінність винагороди деяких продуктів. 10 На молекулярному рівні ці ефекти найімовірніше досягаються активацією нікотинових рецепторів ацетилхоліну. Система меланокортину (МК) відіграє ключову роль у регулюванні маси тіла11, і недавно було показано, що нікотин взаємодіє безпосередньо з системою МС в мозку завдяки активації α3β4 нікотинових ацетилхолінових рецепторів на нейронах проопіомеланокортину (POMC) 12 в дугоподібному ядро гіпоталамуса. Нейрони POMC проектують вторинні нейрони, що впливають на апетит, а активація нікотину призводить до вивільнення агоністів меланокортину-4, що активують рецептори MC4, у паравентрикулярному ядрі, що призводить до придушення апетиту - ефекту, який відсутній у мишей POMC KO. 12

Однак взаємозв'язок між фенотипами куріння та ожирінням складніший, ніж це можна пояснити відомими ефектами нікотину на апетит та метаболізм. Це видно з того факту, що кількість викурених сигарет на день (CPD) корелює з підвищеним ІМТ. 13, 14 Таким чином, хоча курці важать менше, ніж ті, хто не курить, завзяті курці дійсно важать більше, ніж легкі курці.

Дані про ІМТ та куріння широко доступні в різних дослідженнях, і були отримані великі обсяги зразків для GWAS ІМТ 4 та деяких фенотипів куріння, 15, 16, 17, і ці дослідження розкрили ряд варіантів, пов’язаних із ожирінням (ІМТ) та курінням поведінки. Варіант, який найбільш сильно корелює з CPD, 15, 16, 17 rs1051730-A/rs16969968-A, корелює зі зниженим ІМТ як у курців, так і у колишніх курців, але не впливає на ІМТ тих, хто ніколи не палить. 6 Це спостереження узгоджується з думкою, що куріння впливає на масу тіла через вплив нікотину на організм та мозок, збільшення швидкості метаболізму та придушення апетиту. Тут ми повідомляємо, як варіанти, що співвідносяться з ІМТ, впливають на поведінку куріння.

Матеріали і методи

Вивчення предметів

Письмова інформована згода була отримана від усіх суб’єктів. Включення у дослідження вимагало наявності генотипів із поточного типізації масивів SNP в Ісландії або попередніх GWAS, 15, 16, 17, і всі популяції досліджень були описані раніше. 15, 16, 17 GWAS ініціювання куріння (SI) передбачав порівняння тих, хто постійно курить, і ніколи не курців, а дослідження кількості паління досліджували CPD як кількісну ознаку лише серед курців. Визначення курців і тих, хто ніколи не палить, дещо різнились між дослідженнями, 15, 16, 17, оскільки питання, що стосуються поведінки куріння, різнились, і більшість досліджень, що проводили дослідження регулярного куріння протягом певного періоду часу. Питання зондування кількості куріння також варіювали між дослідженнями, і для аналізу кількості паління ми використовували дані CPD для курців у категоріях, кожна категорія представляла 10 CPD (ефект ефекту 0,1 = 1 CPD). 15, 16, 17 CPD під час куріння використовувались для тих, хто палів у минулому, і ніколи курці не виключалися з аналізу CPD. Всі предмети були європейського походження. Загальний обсяг вибірки становив N = 100 860 та N = 161490 для CPD та SI відповідно.

Ісландський дизайн дослідження

Узагальнена форма лінійної регресії була використана для перевірки кореляції між кількісними ознаками (ІМТ та зрістом) та фенотипами куріння (CPD та SI) в Ісландії. Узагальнена форма передбачає, що поведінка куріння споріднених осіб корелюється пропорційно спорідненості між ними, а не припускає, що фенотипи куріння всіх осіб є незалежними. Нехай у - вектор вимірювань поведінки куріння, а нехай - вектор ІМТ або вимірювання висоти. Ми припускаємо, що очікування поведінки куріння лінійно залежить від ІМТ або висоти, Ey = α + βx, а матриця дисперсії – коваріації поведінки куріння залежить лише від попарного спорідненості між учасниками дослідження, Var (y) = 2σ 2 Φ, де