Західна дієта регулює імунний статус та відповідь на LPS-обумовлений сепсис незалежно від

Знайдіть цього автора на Google Scholar
Знайдіть цього автора на PubMed
Шукайте цього автора на цьому сайті
Запис ORCID для Деніз М. Монак
Для листування: [email protected]

Відредаговано Лорою В. Хупер, Техаський університет, Південно-Захід, Даллас, штат Техас, та затверджено 24 грудня 2018 р. (Отримано на огляд 20 серпня 2018 р.)

Значимість

Західна дієта (ВЗ) містить багато жирів і сахарози, а також мало клітковини і є найбільш поширеною дієтою у західних країнах. Ми виявили, що в нашій моделі сепсису миші, яким годували ВД, мали підвищений ступінь тяжкості сепсису та гірші результати. Миші, що годували WD, мали більш високе початкове запалення, посилений асоційований із сепсисом імунопараліз та зміну популяцій нейтрофілів у крові. Залежне від ВД збільшення тяжкості сепсису та смертності не залежало від пов'язаного з дієтою мікробіома, що припускає, що дієта може безпосередньо регулювати вроджений імунітет. Ми використали наші виявлені фактори хвороби і виявили, що миші, що харчуються WD, займають унікальний шлях у прогресуванні сепсису. Наші дані дають змогу зрозуміти перепрограмування імунної відповіді, яке залежить від дієти, і буде важливим при лікуванні та діагностиці популяції, яка харчується ВІЛ.

Анотація

Нещодавно сепсис було переосмислено як шкідливу імунну відповідь на інфекцію, що призводить до загрози життю дисфункції органів (1) і є провідною причиною смертності та критичних захворювань у всьому світі (2, 3). В даний час сепсис є основною проблемою охорони здоров'я, і хоча справжня захворюваність невідома, повідомляється, що частота сепсису зростає (4, 5). Незважаючи на його клінічну значимість, досі незрозуміло, які фактори-господарі сприяють регуляції цієї шкідливої імунної відповіді та результату сепсису. Визначивши роль конкретних факторів-господарів, які регулюють імунологічні шляхи та реакції на мікробні продукти, ми можемо почати визначати нові взаємозв'язки між цими факторами та тяжкістю та смертністю сепсису.

Недавні дослідження пролили світло на роль дієти в регулюванні імунної системи та супутніх запальних захворювань; таким чином, ми прагнули зрозуміти, як дієта впливає на тяжкість та результат сепсису. Ми особливо зацікавлені у західній дієті (WD), дієті, отриманій із ранньої аграрної дієти, запровадженої майже 10 000 років тому в постнеолітичний період, що містить багато насичених жирів та сахарози та мало клітковини, оскільки вона є однією з Найпоширеніші дієти у західних країнах (6, 7) і пов'язані з ожирінням. З досліджень на людях та моделей на тваринах відомо, що ЗЗ може впливати на мікробний патогенез (8 ⇓ –10), хронічне запалення (11 ⇓ –13) та тяжкість запальних захворювань (14, 15); однак існують суперечливі дані щодо того, чи безпосередньо ЗЗ змінює імунологічні шляхи, що сприяють тяжкості та результату сепсису (16). Таким чином, наше дослідження має на меті визначити, як ВЗ може впливати на імунні шляхи господаря та імунні реакції на мікробні агенти, що призводять до сепсису, і якщо це змінює тяжкість та результат сепсису.

У цьому дослідженні ми використовуємо LPS-керовану модель сепсису (ендотоксемія) для дослідження впливу ВЗ на сепсис. Ми виявили, що миші, які харчувалися західною дієтою (миші WD), мали підвищений ступінь тяжкості та смертності від сепсису порівняно з мишами, які годували стандартною чау-чау, багатою клітковиною (миші SC) (див. Рис. 1). Наші висновки узгоджуються з попередніми дослідженнями, які показали, що WD корелює з підвищеною смертністю на мишачих моделях сепсису, викликаного золотистим стафілококом (8), та полімікробного сепсису (17). Додаючи до цих досліджень, ми надаємо розуміння регуляції імунної відповіді на мікробні продукти за допомогою WD, що не залежить від бактеріальної інфекції. Ми показуємо, що у необроблених мишей, що отримували WD, посилено хронічне запалення, що широко зафіксовано у когортах пацієнтів із ожирінням (18 ⇓ ⇓ ⇓ –22). Ми також фіксуємо посилений імунопараліз, асоційований із сепсисом, під час LPS-сепсису у мишей, що харчуються WD (див. Рис. 2), та змінену міграцію імунних клітин та функцію нейтрофілів. Тут ми виявляємо, що в безмікробній (GF) моделі миші наявність мікробіома, пов’язаного з дієтою, не потрібна для надання серйозності та смертності від індукованого WD сепсису (див. Рис. 4). Крім того, ми використовуємо графіки наших залежних від WD факторів змінених факторів хвороби для відстеження прогресування та відновлення захворювання (див. Рис. 5).

Ще одним важливим фактором захворювання, який часто ігнорують, є одужання. У нашій моделі ми вимірюємо відновлення як кінетику збільшення ваги після максимальної втрати ваги, спричиненої сепсисом. Для відстеження одужання ми вводили сублетальну дозу ЛПС (2 мг/кг) внутрішньовенно. і відслідковується вага. Миші, що годували SC та WD, які отримували 2 мг/кг LPS, втратили 10–15% маси тіла протягом декількох днів після лікування через анорексію, спричинену хворобою (рис. 1G). Однак, через 35 годин після обробки LPS, миші SC почали набирати вагу, вказуючи на те, що вони починають одужувати (рис. 1G). На відміну від цього, миші WD не починали набирати вагу до 95 годин після обробки (рис. 1G). Різницю у відновленні можна помітити найбільш різко на 70 год після обробки LPS (рис. 1G), де миші WD втратили значно більшу вагу, ніж миші SC. Разом ці дані свідчать про те, що ВЗ не тільки впливає на тяжкість та результат сепсису, але також впливає на толерантність ЛПС та швидкість одужання.

Західні дієтичні миші мають вищий рівень запалення та відчувають імунопараліз під час сепсису.

Щоб зрозуміти шляхи хазяїна, які могли б спричинити це WD-залежне збільшення тяжкості захворювання та смертності, ми виміряли відмінності вродженої імунної відповіді у мишей із WD порівняно з мишами з SC до та під час сепсису. Спочатку ми вимірювали рівні експресії двох прозапальних цитокінів, il-6 та tnf, до та після ін’єкції LPS. Миші WD мали підвищену транскрипцію il-6 і tnf у крові до захворювання порівняно з мишами SC (рис. 2А), що вказує на те, що 2 тижні дієти з WD викликають підвищену експресію цих прозапальних цитокінів у крові мишей. Ця форма хронічного запалення, спричиненого дієтою, називається метазапаленням (31). Після обробки LPS миші WD мали нижчу індукцію експресії il-6 та tnf через 5 та 20 год відповідно, порівняно з мишами SC (рис. 2B). Разом ці дані дозволяють припустити, що у мишей WD посилено метазапалення, і це пов'язано з нездатністю мишей WD індукувати експресію цих генів до рівнів, подібних рівням мишей SC під час сепсису.