Запальні шляхи пов’язують ожиріння з резистентністю до катехоламінів
Інсулінорезистентність та розвиток діабету, які часто спостерігаються у поєднанні з ожирінням, суттєво корелюють із хронічною активацією печінки та жирового запалення. Крім того, ожиріння також пов'язане з нечутливістю до стимуляції катехоламіном жирової тканини, що призводить до менших витрат енергії та зменшення ліполізу.
Спираючись на попередні дослідження, Mowers et al. (2013) використовували протеомічний підхід як частину свого широкого експериментального проекту для подальшого дослідження залежної від ожиріння активації запального шляху NFκB. 1 Їхні результати показують, що за допомогою цього шляху основна адипоцит-фосфодіестераза 3B (PDE3B) активується шляхом посттрансляційної модифікації. Це послаблює β-адренергічну симпатичну сигналізацію в адипоцитах, інгібуючи тим самим ліполіз.
У попередніх дослідженнях in vivo, де мишей годували дієтою з високим вмістом жиру, щоб викликати ожиріння, дослідники виявили підвищений рівень мРНК і білка IKKε та TBK1, дві неканонічні кінази IκB у шляху NFκB. Надалі вони досліджували дослідження трансфекції в культурах адипоцитів 3T3-L1. Використовуючи дослідження надмірної експресії та мутантні конструкції, вони змогли продемонструвати, що знижена чутливість до стимуляції β-агоністів була безпосередньо пов'язана з величиною IKKε та TBK1. Крім того, коли ці дві кінази були надмірно експресовані в адипоцитах, ліполіз пригнічувався і вивільнення гліцерину зменшувалося.
Ці інгібуючі ефекти, мабуть, регулювались на рівні вивільнення цАМФ та експресії гена Ucp1, обидва посередники у шляху відповіді адипоцитів на катехоламін, що призводило до збільшення витрат енергії. Дослідники отримали результати, подібні до досліджень трансфекції надмірної експресії, коли вони лікували нормальні адипоцити 3T3-L1 при тривалому введенні (24 год) TNFα, запального цитокіну, що виділяється прозапальними макрофагами, які інфільтрують жирову тканину ожиріння. Вплив TNFα на адипоцити можна вигнати, обробляючи клітини амлексаноксом, селективним інгібітором IKKε та TBK1.
Потім команда звернула свою увагу на фосфодіестерази (ФДЕ), групу ферментів, які також чутливі до інсуліну, активні в метаболічних шляхах адипоцитів і, як відомо, зменшують передачу сигналів цАМФ. Інгібування PDE3B - переважного PDE в адипоцитах і яке активується фосфорилюванням - відновлює вироблення цАМФ, коли адипоцити обробляли IKKε та TBK1. Це також траплялось у трансфікованих адипоцитах, які надмірно експресували дві кінази. Крім того, дослідження коінкубації показали, що IKKε та TBK1 активували PDE3B шляхом фосфорилювання in vitro.